Aripiprazol w terapii schizofrenii – przełomowy lek przeciwpsychotyczny

Czym wyróżnia się aripiprazol w terapii schizofrenii?

Aripiprazol, zatwierdzony po raz pierwszy przez FDA w 2002 roku jako lek przeciwpsychotyczny stosowany w leczeniu schizofrenii, stanowi przedstawiciela trzeciej generacji leków przeciwpsychotycznych. Jego mechanizm działania opiera się na częściowym agonizmie receptorów dopaminowych D2, co odróżnia go od leków pierwszej generacji (FGA), które głównie antagonizują autoreceptory dopaminowe D2, oraz od leków drugiej generacji (SGA), które oprócz antagonizmu dopaminowego oddziałują również na receptory serotoninergiczne. Aripiprazol jest dostępny w różnych postaciach, w tym jako tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej, roztwór doustny oraz iniekcja domięśniowa o przedłużonym uwalnianiu, i został zatwierdzony do stosowania w schizofrenii u dorosłych i młodzieży (13-17 lat), zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych typu 1 (epizody maniakalne i mieszane) u dorosłych i pacjentów pediatrycznych (10-17 lat), jako terapia wspomagająca w dużej depresji u dorosłych, w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami ze spektrum autyzmu u pacjentów pediatrycznych (6-17 lat) oraz tików głosowych/ruchowych związanych z zespołem Tourette’a u pacjentów pediatrycznych (6-18 lat). Formulacja domięśniowa została również zatwierdzona do leczenia pobudzenia związanego ze schizofrenią lub manią dwubiegunową u dorosłych.

Badania neuroobrazowe pogłębiły nasze zrozumienie profilu wiązania receptorowego aripiprazolu i jego implikacji klinicznych. Badanie PET z użyciem trzech znaczników wykazało, że aripiprazol osiąga wysoką okupację receptorów dopaminowych D2 w prążkowiu, średnio 87-93%, bez proporcjonalnego zwiększenia objawów pozapiramidowych (EPS), które są typowo obserwowane przy innych lekach przeciwpsychotycznych o wysokiej okupacji, takich jak haloperidol. Ten paradoks wynika prawdopodobnie z jego unikalnej aktywności częściowego agonisty, która stabilizuje przekaźnictwo dopaminergiczne, zamiast całkowicie blokować aktywność receptorów. Ponadto, jego umiarkowane powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HT2A i niskie powinowactwo do receptorów 5-HT1A przyczyniają się do zróżnicowanego profilu klinicznego w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji.

Wprowadzenie aripiprazolu przyczyniło się również do przemyślenia skuteczności leków przeciwpsychotycznych w kategoriach kinetyki wiązania receptorowego i selektywności funkcjonalnej. W porównaniu do typowych leków przeciwpsychotycznych, które wykazują silne wiązanie antagonistyczne z receptorem D2, szybka dysocjacja aripiprazolu od receptora D2 może pozwolić endogennej dopaminie na bardziej efektywną konkurencję, co prawdopodobnie skutkuje mniejszym obciążeniem działaniami niepożądanymi. Biorąc pod uwagę heterogeniczność schizofrenii i rosnące zainteresowanie zindywidualizowanymi interwencjami opartymi na mechanizmach, odrębne właściwości aripiprazolu czynią go przekonującym kandydatem do badań w złożonych scenariuszach leczenia, takich jak hospitalizowani pacjenci już otrzymujący długodziałające formy iniekcyjne (LAI), którzy wymagają szybkiej stabilizacji objawów.

Jakie są właściwości farmakokinetyczne i receptorowe aripiprazolu?

Aripiprazol jest metabolizowany głównie poprzez mechanizmy fazy I równomiernie przez oba enzymy Cytochromu P450 2D6 (CYP2D6) i Cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), wraz z ograniczonym metabolizmem fazy II. Główny krążący metabolit zależy od częstości podawania, przy czym produkt fazy II BMS-337041 jest najbardziej obfity podczas ostrego dawkowania, podczas gdy produkt fazy I dehydroaripiprazol przeważa przy przewlekłym dawkowaniu. Warto zauważyć, że jeśli pacjent ze schizofrenią otrzymuje dodatkowo leki przeciwdepresyjne, które są również metabolizowane przez CYP2D6 i CYP3A4 (np. fluoksetyna, paroksetyna), może dojść do zwiększenia stężenia w surowicy zarówno leku przeciwdepresyjnego, jak i aripiprazolu.

Stałe wartości powinowactwa (K_i) każdego ligandu są obliczane z równania Cheng-Prusoffa (K_i = IC50/(1 + C/K_d), gdzie K_d jest stałą dysocjacji, IC50 jest półmaksymalnym stężeniem hamującym, a C jest stężeniem ligandu. Niższa wartość K_i wskazuje na większą zdolność wiązania z receptorami i jest związana z silniejszym działaniem farmakologicznym. Wartości K_i <30 nM są uważane za wysokie powinowactwo, wartości K_i między 30-300 nM za umiarkowane powinowactwo, a wartości K_i >300 nM za niskie powinowactwo.

Jak aripiprazol wypada w kontekście działań niepożądanych?

Unikalny profil wiązania receptorowego aripiprazolu przyczynia się do profilu działań niepożądanych, który różni się znacząco zarówno od leków pierwszej generacji, jak i od wielu leków drugiej generacji. Jako częściowy agonista receptora dopaminowego D2, aripiprazol może działać jako antagonista lub agonista w zależności od endogennego tonu dopaminergicznego, co może wyjaśniać jego mniejszą skłonność do wywoływania EPS w dawkach terapeutycznych pomimo wysokiej okupacji receptorów D2. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi aripiprazolu są akatyzja u dorosłych i drżenia u młodzieży ze schizofrenią. Należy zauważyć, że istnieje ostrzeżenie w czarnej ramce dotyczące leczenia wspomagającego lekami przeciwdepresyjnymi u pacjentów w wieku 24 lat i młodszych, dotyczące zwiększenia myśli i zachowań samobójczych. Inne niepożądane działania obejmują zawroty głowy, senność, sedację, bezsenność, ślinotok, niepokój, lęk i bóle głowy. Ponadto, aripiprazol wykazuje niskie powinowactwo do receptorów histaminowych H1 i muskarynowych, co przyczynia się do zmniejszonego ryzyka sedacji, przyrostu masy ciała i działań antycholinergicznych w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, takimi jak olanzapina czy klozapina.

FGA są związane z EPS, takimi jak zaburzenia ruchu (np. dystonia, akatyzja, parkinsonizm, dyskinezy późne) i inne zaburzenia, takie jak hiperprolaktynemia. EPS są spowodowane blokadą receptorów D2 w szlaku nigrostriatalnym, podczas gdy hiperprolaktynemia jest spowodowana blokadą receptorów D2 w szlaku guzkowo-lejkowym. SGA są tak samo klinicznie skuteczne jak FGA w leczeniu psychozy, z niższą częstością występowania EPS i hiperprolaktynemii, prawdopodobnie dlatego, że SGA zajmują mniej niż 60% prążkowiowych receptorów D2 (w przeciwieństwie do FGA, które mogą zajmować 65%) i/lub szybszą dysocjację z miejsc wiązania receptorów D2.

Jakie wyzwania i korzyści niesie terapia podwójnego LAI?

Obecna literatura przedstawia szeroką gamę kombinacji dwóch długodziałających iniekcji przeciwpsychotycznych (LAI) w praktyce klinicznej, z 12 różnymi kombinacjami LAI pierwszej i drugiej generacji, 5 kombinacjami dwóch różnych LAI drugiej generacji i 4 kombinacjami dwóch LAI pierwszej generacji. Najczęściej stosowanymi lekami pierwszej generacji w podwójnej terapii LAI były haloperidol decanoate, zuclopenthixol decanoate i flupenthixoldecanoate. Najczęściej stosowanymi lekami drugiej generacji w podwójnej terapii LAI były aripiprazol monohydrate i paliperidone palmitate. Działania niepożądane po podaniu podwójnego LAI stwierdzono u czterech pacjentów (3,25%), w tym nieokreślone EPS, łagodną bradykinezję, polidypsję i poliurię. Nie zgłoszono żadnych istotnych zdarzeń niepożądanych (SAE) związanych z podwójną terapią LAI w przeglądanej literaturze, jednak mała wielkość próby i stosunkowo krótki okres obserwacji ograniczają możliwość formułowania zaleceń klinicznych na podstawie istniejącej literatury.

Metaanaliza z 2019 roku obejmująca 42 600 pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne ustaliła, że pacjenci przyjmujący leki przeciwpsychotyczne są narażeni na co najmniej jedno somatyczne SAE w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, z ilorazem szans 1,24 (95% CI 1,10, 1,41). Większość badań (88%) w tej metaanalizie uznano za badania krótkoterminowe (czas trwania <13 tygodni), a autorzy nie byli w stanie przeanalizować pozostałych danych, aby wystarczająco zidentyfikować ryzyko somatycznego SAE u pacjentów długotrwale przyjmujących leki przeciwpsychotyczne. Brak SAE stwierdzony w przeglądzie systematycznym z 2024 roku może wynikać z małej wielkości próby pacjentów i literatury, ale może również wynikać z różnych definicji zdarzeń niepożądanych.

Chociaż w literaturze odnotowano, że APP może dawać lepsze wyniki niż inne augmentacje leczenia, takie jak benzodiazepiny, istniejące metaanalizy dały mieszane wyniki, prawdopodobnie ze względu na małe wielkości próbek obecnej literatury i brak rozdzielenia badań wysokiej i niskiej jakości w analizach. Starsze przeglądy popierają APM, podczas gdy nowsze przeglądy popierają APP. Ponadto, wytyczne organizacyjne dotyczące APP różnią się od zalecania wyłącznie monoterapii (American Psychiatric Association) do dopuszczania dodatkowych leków przeciwpsychotycznych w celu wzmocnienia klozapiny w przypadkach, gdy monoterapia klozapiną nie jest skuteczna.

Warto również zauważyć, że pacjenci kontynuujący leczenie aripiprazolem LAI po pięciu latach mieli 88,5% redukcję średniej liczby hospitalizacji psychiatrycznych (z 1,57 do 0,18, p < 0,001) i 90% redukcję średniej długości hospitalizacji (ze 103 do 10 dni, p < 0,0001) w porównaniu do 5 lat przed rozpoczęciem leczenia aripiprazolem LAI. W przeciwieństwie do tego, osoby, które przerwały leczenie, wykazywały gorsze wyniki i wykazały tylko 29,9% redukcję przyjęć w ciągu 5 lat (po przejściu z aripiprazolu LAI na inny LAI). Biorąc pod uwagę ogólnie dobrą tolerancję aripiprazolu LAI, augmentacja leczenia ma wartość jako metoda poprawy skuteczności leku, co było najczęściej wymienianym powodem przerwania leczenia w badaniu.

Czy augmentation aripiprazolu z lekami muskarynowymi ma potencjał?

Z ograniczoną wielkością próby i kwestionowanymi wynikami w istniejącej literaturze, trudno jest znaleźć jednoznaczne zalecenia dotyczące augmentacji przeciwpsychotycznej aripiprazolu LAI w warunkach ostrej psychozy. Wiele leków przeciwpsychotycznych nie ma recenzowanych wartości Ki dla receptorów D2 lub może się znacznie różnić, ponieważ badacze używają różnych ligandów i gatunków w swoich eksperymentach. Teoretycznie, w oparciu o wartości Ki dla receptorów D2, flufenazyna, pimozyd, tiotiksen, trifluoperazyna i perfenazyna to leki przeciwpsychotyczne, które mogą wiązać się silniej niż aripiprazol z receptorami D2. Ponieważ są to wszystko leki pierwszej generacji, ich stosowanie może być ograniczone ze względu na większy potencjał wywoływania EPS i innych powiązanych działań niepożądanych.

Zamiast rozważać wyłącznie antagonizm receptorów D2, przy augmentacji aripiprazolu LAI należy wziąć pod uwagę inne receptory. Na przykład, kombinacja doustnej klozapiny i aripiprazolu została poruszona w literaturze ze względu na jej potencjał do ograniczonych działań niepożądanych EPS, a także jeden z jej proponowanych mechanizmów działania w poprawie funkcji poznawczych u pacjentów ze schizofrenią jako silny częściowy agonista receptora muskarynowego acetylocholiny M1 (M1). Główny metabolit klozapiny, N-desmetylklozapina (NDMC), jest potencjalnym częściowym agonistą receptora M1 i uważa się, że jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do tego, że klozapina była w stanie poprawić funkcje poznawcze i pamięć roboczą u pacjentów ze schizofrenią.

Jakie są kierunki rozwoju politerapii przeciwpsychotycznej?

Podobnie, xanomeline-trospium (XT) leczy schizofrenię poprzez szlak muskarynowy. Xanomeline, główny składnik psychoaktywny, jest agonistą receptorów muskarynowych M1 i M4, podczas gdy trospium służy jako antagonista cholinergiczny obwodowy. Receptory M4 są wysoce ekspresjonowane w grzbietowym prążkowiu i jądrze półleżącym, w szlakach dopaminergicznych nigrostriatalnych i mezolimbicznych. Agonizm receptorów M4 jest hipotetycznie związany ze zmniejszeniem nadaktywności w tych szlakach dopaminergicznych bez bezpośredniego antagonizowania receptorów D2, co daje efekty przeciwpsychotyczne przy ograniczeniu EPS. Badania kliniczne fazy III EMERGENT wykazały, że monoterapia XT, w porównaniu do placebo, powodowała statystycznie istotne redukcje wyników w skali objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS) u pacjentów ze schizofrenią. Jednak badania fazy III ARISE, które oceniały XT jako terapię wspomagającą dla pacjentów przyjmujących stabilne dawki risperidonu, paliperidonu, aripiprazolu, ziprasidonu, lurasidonu lub kariprazyny z niewystarczająco kontrolowanymi objawami schizofrenii, nie wykazały statystycznie istotnej poprawy wyników PANSS (p = 0,11). Analiza post hoc podgrup nie przyjmujących risperidonu (w tym aripiprazolu) wykazała statystycznie istotną różnicę w wynikach PANSS (p = 0,03), sugerując, że augmentacja aripiprazolu LAI z XT może przynieść obiecujące wyniki.

Należy zauważyć, że chociaż XT jest obecnie zatwierdzony jako samodzielna terapia w leczeniu schizofrenii, augmentacja istniejącej terapii przeciwpsychotycznej za pomocą XT nie jest obecnie zatwierdzona przez FDA. Podobnie, klozapina jest lekiem zatwierdzonym przez FDA do leczenia schizofrenii, podczas gdy NDMC, metabolit klozapiny, nie jest zatwierdzony przez FDA jako samodzielne leczenie schizofrenii. Ta mechanistyczna dyskusja o tym, jak XT i NDMC mogłyby wzmocnić aripiprazol LAI poprzez szlak muskarynowy, jest teoretyczna i nie jest zaleceniem klinicznym.

Istniejąca literatura na temat politerapii przeciwpsychotycznej z udziałem aripiprazolu LAI jest obecnie ograniczona zarówno pod względem wielkości próby, jak i kontroli uprzedzeń. Ogranicza to możliwość wyciągania przez badaczy jednoznacznych wniosków na temat skuteczności, bezpieczeństwa i długoterminowych konsekwencji politerapii przeciwpsychotycznej z udziałem aripiprazolu LAI. Jednak w nowszych publikacjach widoczny jest trend w kierunku bardziej przychylnego spojrzenia na stosowanie APP i podwójnego leczenia LAI, szczególnie u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, niż w starszej literaturze. Należy jednak zauważyć, że częstość występowania działań niepożądanych pozostaje kwestionowana w literaturze, a wiele badań i źródeł przedstawia sprzeczne informacje.

Dalsze badania kliniczne są wymagane, zanim będzie można sformułować ostateczne stwierdzenia na temat potencjalnych kombinacji dla APP, częściowo ze względu na ograniczoną i sprzeczną istniejącą literaturę, ale także dlatego, że istnieje wiele badanych związków, które nie zostały jeszcze zatwierdzone dla rynku. Obecnie badane szlaki obejmują monoaminę, glutaminian, acetylocholinę, receptory kannabinoidowe, inhibicję enzymów, modulację kanałów jonowych i mieszaną modulację receptorów. XT jest pierwszym zatwierdzonym lekiem, który głównie celuje w szlak muskarynowy w leczeniu schizofrenii, a leki celujące w ten sam szlak, jak emraklidyna, selektywny pozytywny modulator allosteryczny M4, są obecnie w trakcie badań klinicznych.

Ponadto, ten przegląd narracyjny podkreśla krytyczną potrzebę zastosowania podejścia Precision Psychiatry przy rozważaniu politerapii przeciwpsychotycznej z udziałem długodziałającego iniekcyjnego aripiprazolu. Biorąc pod uwagę złożoność schizofrenii i zaburzeń schizoafektywnych, przyszłe badania muszą skupić się na identyfikacji biomarkerów specyficznych dla pacjenta i profili farmakogenetycznych, które mogą umożliwić spersonalizowane leczenie. Ryzyko działań niepożądanych po podwójnym stosowaniu LAI, i APP bardziej ogólnie, u pacjentów z psychozą nie jest w pełni zrozumiane, ponieważ wiele opisów przypadków wskazywało na brak zwiększonego ryzyka zdarzeń niepożądanych, podczas gdy niektóre przeglądy stwierdziły coś przeciwnego. Do czasu pojawienia się większej liczby wysokiej jakości badań klinicznych, klinicyści muszą dokładnie rozważyć indywidualne potrzeby i okoliczności pacjentów doświadczających psychozy i kalibrować leczenie w koordynacji z pacjentami, aby zoptymalizować wyniki kliniczne i jakość życia pacjentów.

Podsumowanie

Aripiprazol reprezentuje przełom w leczeniu schizofrenii jako lek przeciwpsychotyczny trzeciej generacji. Jego wyjątkowy mechanizm działania polega na częściowym agonizmie receptorów dopaminowych D2, co odróżnia go od wcześniejszych generacji leków. Dostępny w różnych formach podania, został zatwierdzony do stosowania w szeregu zaburzeń psychicznych, nie tylko w schizofrenii. Badania neuroobrazowe wykazały wysoką okupację receptorów D2 w prążkowiu, jednak bez typowego zwiększenia objawów pozapiramidowych. Lek charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym i receptorowym, z metabolizmem głównie przez enzymy CYP2D6 i CYP3A4. W kontekście działań niepożądanych, aripiprazol wykazuje znacznie lepszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z lekami pierwszej i drugiej generacji, szczególnie w zakresie efektów metabolicznych i neurologicznych. Najnowsze badania wskazują na potencjał w terapii łączonej, zwłaszcza w formie długodziałających iniekcji, choć obszar ten wymaga dalszych badań klinicznych dla pełnego zrozumienia korzyści i ryzyka.