Objawy pozapiramidowe przy stosowaniu aripiprazolu – wyniki badania PASS

Czy EPS stanowią wyzwanie kliniczne?

Objawy pozapiramidowe (EPS) stanowią jedne z klinicznie najistotniejszych działań niepożądanych leków przeciwpsychotycznych. W zależności od czasu wystąpienia po rozpoczęciu leczenia przeciwpsychotycznego, EPS klasyfikuje się jako ostre i późne. Do ostrych EPS zalicza się parkinsonizm, ostrą akatyzję i ostrą dystonię, podczas gdy dyskineza późna stanowi najważniejszą formę przewlekłych EPS. Uznano, że nie tylko leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji o wysokim powinowactwie do receptorów dopaminowych, ale także większość leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji o atypowych mechanizmach działania może powodować EPS. Postępowanie kliniczne w przypadku EPS występujących w kontekście leczenia przeciwpsychotycznego jest wyzwaniem. O ile w przypadku ostrych EPS, takich jak parkinsonizm czy dystonia, leczenie lekami antycholinergicznymi jest skutecznym podejściem farmakologicznym, o tyle może ono pogorszyć przewlekłe EPS (dyskinezy późne). Ponadto same leki antycholinergiczne mają istotne potencjalne działania niepożądane, takie jak pogorszenie funkcji poznawczych, zatrzymanie moczu, suchość w ustach oraz ryzyko zaostrzenia jaskry, szczególnie u osób starszych. Zgodnie z zaleceniami WHO, redukcja dawki i zmiana leków przeciwpsychotycznych powinny być preferowane wobec leczenia lekami antycholinergicznymi. Tylko jeśli te metody okazały się nieskuteczne lub gdy EPS są ostre lub ciężkie, można rozważyć krótkoterminowe stosowanie leków antycholinergicznych.

Aripiprazol podawany raz w miesiącu (AOM) jest długodziałającą, iniekcyjną postacią aripiprazolu, atypowego leku przeciwpsychotycznego drugiej generacji. Przegląd systematycznych opracowań wykazał, że aripiprazol powodował znacząco mniej ogólnych działań niepożądanych pozapiramidowych, mniejsze zużycie leków przeciwparkinsonowych i mniej przypadków akatyzji w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi lub risperidonem. Jednak metaanalizy badań klinicznych wskazały, że w porównaniu z doustnymi postaciami atypowych leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji, odpowiednie postaci depot mogą nieść większe ryzyko działań niepożądanych pozapiramidowych. W kluczowych randomizowanych badaniach klinicznych AOM odsetek pacjentów z objawami pozapiramidowymi wynosił 14,9% (badanie ASPIRE) i 21,9% (badanie ASPIRE EU).

Jak zaprojektowano badanie PASS?

Częstość występowania EPS u pacjentów leczonych AOM w rutynowej praktyce klinicznej nie jest znana. Etminan i wsp. informowali o ryzyku działań niepożądanych pozapiramidowych u osób stosujących aripiprazol w porównaniu z osobami niestosującymi leków przeciwpsychotycznych. Badanie nie precyzowało, czy uwzględniono postaci depot, ani nie podawało bezwzględnego ryzyka EPS. Gdy AOM wprowadzono na rynek w UE w 2014 roku, rozpoczęto porejestracyjne badanie bezpieczeństwa (PASS) z wykorzystaniem zautomatyzowanych baz danych opieki zdrowotnej w celu dalszej oceny ryzyka EPS, które w momencie wprowadzenia na rynek uznano za istotne zidentyfikowane ryzyko. Ponieważ badanie to było częścią europejskiego Planu Zarządzania Ryzykiem dla AOM, aspekty metodologiczne badania zostały omówione i uzgodnione z Europejską Agencją Leków (EMA) przed rozpoczęciem badania. Celem tego badania PASS była dalsza ocena ryzyka zdarzeń związanych z EPS związanych ze stosowaniem AOM w rutynowej praktyce klinicznej. Zdarzenia związane z EPS zdefiniowano w głównej analizie badania jako pierwsze wydanie w aptece leku antycholinergicznego.

Raportowanie tego badania było zgodne z wytycznymi STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology). Niniejsze badanie było europejskim, wielonarodowym badaniem kohortowym, wykorzystującym podłużne administracyjne bazy danych opieki zdrowotnej z trzech krajów europejskich (Niemcy: German Pharmacoepidemiological Research Database (GePaRD), Włochy: bazy danych roszczeń opieki zdrowotnej Caserta i Palermo, Szwecja: krajowe rejestry zdrowia). Wszystkie bazy danych są ustalonymi źródłami danych do badań farmakoepidemiologicznych i były wykorzystywane w kilku wcześniejszych badaniach. Zidentyfikowano nowych użytkowników AOM (tzw. użytkowników incydentalnych) między datą wprowadzenia AOM na rynek w danym kraju a końcem odpowiedniego okresu włączenia do badania. Początek marketingu AOM w danym kraju stanowił początek okresu włączenia specyficznego dla danej bazy danych. Dane dotyczące opieki zdrowotnej są zwykle włączane do baz danych w kolejnych pakietach czasowych (np. co roku). Monitorowano liczbę użytkowników AOM w bazach danych, a jeśli osiągnięto wystarczającą liczbę użytkowników AOM (tj. co najmniej 500 pacjentów), data końcowa aktualnego cięcia bazy danych definiowała koniec okresu włączenia specyficznego dla danej bazy danych.

Wszyscy włączeni pacjenci byli obserwowani od daty indeksowej przez maksymalnie 2 lata, do wystąpienia pierwszego zdarzenia związanego z EPS (tj. pierwszego wydania w aptece leku antycholinergicznego); końca maksymalnego 2-letniego okresu obserwacji; zakończenia epizodu leczenia AOM (tj. przerwania AOM); wyrejestrowania z odpowiedniej bazy danych; lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

Pacjenci, którzy spełnili wszystkie kryteria włączenia (incydentalne wydanie AOM w okresie włączenia; dostępność okresu oceny zmiennych towarzyszących specyficznego dla bazy danych przed włączeniem) i żadnego z kryteriów wykluczenia (rozpoznanie choroby Parkinsona w ciągu 5 lat przed datą indeksową; rozpoznanie EPS w ciągu 45 dni poprzedzających datę indeksową) zostali włączeni do badania i utworzyli pełną populację badaną. Z tej pełnej populacji badanej pacjenci, którzy mieli wydanie leku antycholinergicznego w okresie oceny zmiennych towarzyszących przed datą indeksową i do 1 dnia po dacie indeksowej, zostali wykluczeni w celu utworzenia ograniczonej populacji badanej. Było to konieczne, ponieważ nowe zastosowanie leków antycholinergicznych w okresie obserwacji definiowało wynik badania (zdarzenia związane z EPS) w analizie pierwotnej. Tak więc ograniczona populacja badana była główną populacją badaną, aby zwiększyć prawdopodobieństwo, że (1) pacjenci nie byli użytkownikami leków antycholinergicznych już przed rozpoczęciem leczenia AOM i (2) pacjenci nie otrzymywali leków antycholinergicznych profilaktycznie wraz z pierwszym wydaniem AOM.

AOM był główną ekspozycją w tym badaniu. Czas osobowy klasyfikowany jako ekspozycja na AOM identyfikowano za pomocą danych dotyczących wydawania AOM w aptekach. Czas trwania każdego wydania obliczono jako liczbę wydanych fiolek (proszek i rozpuszczalnik do jednej iniekcji) pomnożoną przez 30 dni, zakładając, że wydane fiolki są wstrzykiwane raz w miesiącu zgodnie z zalecanym odstępem między iniekcjami. Pacjenta uznawano za stale narażonego na AOM, jeśli między szacowanym końcem poprzednio wydanej recepty a datą wydania następnej recepty nie wystąpiła przerwa dłuższa niż 2 miesiące (tj. dwukrotność standardowego odstępu między iniekcjami w leczeniu). W przypadku przerwy w leczeniu dłuższej niż 2 miesiące, szacowany koniec ostatniego wydania przed tą przerwą uznawano za koniec ekspozycji na AOM.

Aby zbadać potencjalne czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń związanych z EPS u użytkowników AOM, zebrano dane dotyczące ważnych zmiennych: cechy demograficzne; zdarzenia związane z EPS w historii medycznej (w tym rodzaj zdarzeń); cukrzyca; depresja; wcześniejsze stosowanie leków przeciwpsychotycznych, a także innych jednoczesnych leków psychotropowych.

Pierwszorzędowym wynikiem badania było zdarzenie związane z EPS, zdefiniowane jako pierwsze wydanie leku antycholinergicznego w okresie obserwacji. Ponadto przeprowadzono zaplanowane analizy wrażliwości, które uwzględniały rozpoznania zamiast lub w połączeniu z pierwszym wydaniem leku antycholinergicznego w celu identyfikacji zdarzeń związanych z EPS: W pierwszej analizie wrażliwości zdarzenia związane z EPS identyfikowano za pomocą specyficznych kodów diagnostycznych zamiast pierwszego wydania leku antycholinergicznego. Druga analiza wrażliwości wykorzystywała to samo podejście, ale tym razem z rozszerzoną listą kodów diagnostycznych. W trzeciej analizie wrażliwości zdarzenia związane z EPS wymagały pierwszego wydania leku antycholinergicznego; odpowiedniego kodu diagnostycznego z rozszerzonej listy kodów podczas ekspozycji na AOM; oraz jednego rekordu wydanego leku antycholinergicznego występującego nie więcej niż 30 dni od diagnozy i między datą indeksową a końcem ekspozycji na AOM.

Założono, że częstość występowania zdarzeń związanych z EPS w bazach danych opieki zdrowotnej jest zbliżona do częstości obserwowanej w kluczowych badaniach klinicznych AOM, gdzie łączne skumulowane ryzyko działań niepożądanych EPS wynosiło 18,4% (na podstawie dwóch kluczowych badań Kane’a z 2012 r. (52-tygodniowe kontrolowane placebo) i Fleischhackera z 2014 r. (38-tygodniowe kontrolowane aktywnie)). Przy minimalnej wielkości próby wynoszącej 500 pacjentów na bazę danych, oczekiwana bezwzględna precyzja szacowanej częstości występowania zdarzeń związanych z EPS z 95% pewnością została oszacowana na 3,5% (połowa przedziału ufności), co uznano za odpowiednie dla celów tego badania.

Przeprowadzono analizy opisowe populacji badanych i podsumowano je. Oszacowano surowy współczynnik zapadalności (IR) na zdarzenia związane z EPS na 100 pacjentolat, wykorzystując liczbę pacjentów z co najmniej jednym zdarzeniem związanym z EPS w okresie obserwacji w stosunku do całkowitego czasu ryzyka pacjenta. Skumulowaną częstość występowania zdarzeń związanych z EPS oszacowano przy użyciu metody Aalena-Johansena, uwzględniając zgon z jakiejkolwiek przyczyny jako zdarzenie konkurencyjne. Sporządzono odpowiednie wykresy funkcji skumulowanej częstości występowania. Aby dalej zbadać wpływ potencjalnych czynników ryzyka na wystąpienie zdarzeń związanych z EPS, obliczono IR stratyfikowane według charakterystyki wyjściowej i przeprowadzono modelowanie regresji proporcjonalnego hazardu Coxa.

Jakie wyniki dotyczące ryzyka EPS uzyskano w badaniu?

Łącznie N = 1748 użytkowników AOM kwalifikowało się do włączenia do ograniczonej populacji badanej (Niemcy N = 629; Włochy N = 519; Szwecja N = 600), po zastosowaniu kryteriów włączenia i wykluczenia. Pacjenci z trzech krajów mieli podobne cechy demograficzne. Odsetek pacjentów z wcześniejszymi rozpoznaniami EPS wynosił 0% (Niemcy), 0,8% (Włochy) i 1,2% (Szwecja). Większość pacjentów stosowała leki przeciwpsychotyczne w ciągu 5 lat przed datą indeksową, przy czym najwyższy odsetek zaobserwowano w Niemczech (94,9%), a najniższy we Włoszech (79,4%). Odsetek pacjentów z udokumentowanym stosowaniem doustnego aripiprazolu przed rozpoczęciem AOM był niższy niż 50% we wszystkich krajach. Odsetek pacjentów, którzy byli hospitalizowani w okresie 5 lat przed datą indeksową, był niższy we Włoszech (68,6%) niż w Szwecji (90,5%) i Niemczech (93,2%). Podobny wzorzec zaobserwowano dla okresu 1 roku przed datą indeksową.

Współczynniki zapadalności (IR) na zdarzenia związane z EPS, zdefiniowane jako pierwsze wydanie w aptece leku antycholinergicznego, na 100 pacjentolat były najwyższe we Włoszech (IR = 18,4; 95% przedział ufności (CI) 15,3-22,1), następnie w Szwecji (IR = 7,7; 95% CI 5,8-10,2) i Niemczech (IR = 3,4; 95% CI 2,4-4,6). We wszystkich trzech krajach wskaźniki były najwyższe bezpośrednio po rozpoczęciu leczenia AOM i następnie zmniejszały się. Najniższe wskaźniki zaobserwowano w drugim roku leczenia.

W przypadku skumulowanych częstości występowania oszacowanych metodą Aalena-Johansena zaobserwowano podobne różnice między krajami: szacowana skumulowana częstość występowania po 2 latach leczenia wynosiła 27,8% we Włoszech, 11,5% w Szwecji i 10,0% w Niemczech. Ponieważ oszacowanie było znacznie wyższe we Włoszech niż w Niemczech czy Szwecji, dodatkowo oszacowano skumulowaną częstość występowania we Włoszech dla następujących punktów czasowych (analiza post-hoc): 6 miesięcy (13,1%); 12 miesięcy (20,2%); 18 miesięcy (24,7%).

Następujące zmienne były związane ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń związanych z EPS: cukrzyca w okresie 5 lat przed datą indeksową (zidentyfikowana w niemieckiej bazie danych); stosowanie leków przeciwpsychotycznych w okresie 5 lat przed datą indeksową (zidentyfikowane w bazach danych Włoch i Szwecji); oraz stosowanie leków przeciwpsychotycznych innych niż aripiprazol w ciągu 45 dni przed datą indeksową (zidentyfikowane we włoskiej bazie danych).

Wcześniejsza ekspozycja na leki przeciwpsychotyczne wpływała na ryzyko zdarzeń związanych z EPS podczas leczenia AOM. Było to najbardziej widoczne we Włoszech, gdzie wcześniejsze stosowanie leków przeciwpsychotycznych w okresie 5 lat przed datą indeksową było związane ze zwiększonym ryzykiem dla wszystkich kategorii ekspozycji (tj. dla wcześniejszego stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych, typowych leków przeciwpsychotycznych oraz typowych + atypowych leków przeciwpsychotycznych). W Szwecji IR i odpowiadające im współczynniki hazardu były również wyższe dla pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na leki przeciwpsychotyczne niż dla tych bez ekspozycji, ze wzrostem ryzyka dla wcześniejszych użytkowników tylko typowych leków przeciwpsychotycznych. W Niemczech nie stwierdzono związku między wcześniejszą ekspozycją na leki przeciwpsychotyczne a ryzykiem zdarzeń związanych z EPS, ale analiza ta była ograniczona przez małą liczbę pacjentów ze zdarzeniami i szerokie przedziały ufności. W przypadku stosowania leków przeciwpsychotycznych (innych niż aripiprazol) w ciągu 45 dni przed datą indeksową wpływ był niejednorodny, ze wzrostem ryzyka obserwowanym dla użytkowników typowych i atypowych leków przeciwpsychotycznych we Włoszech.

Czy regionalne różnice wpływają na stosowanie leków antycholinergicznych?

Przeprowadzono analizy wrażliwości, w których definicja zdarzenia związanego z EPS opierała się tylko na kodach diagnostycznych (pierwsza i druga analiza wrażliwości) lub wymagano kombinacji kodów diagnostycznych i wydań leków antycholinergicznych w celu identyfikacji zdarzenia związanego z EPS (trzecia analiza wrażliwości). Wszystkie te analizy ujawniły znacznie niższe współczynniki zapadalności niż analiza główna. Efekt ten był najbardziej widoczny we Włoszech, gdzie żaden z badanych pacjentów nie miał kodów diagnostycznych EPS w okresie obserwacji, co skutkowało współczynnikami zapadalności równymi zero dla wszystkich analiz wrażliwości.

W tym wielonarodowym, europejskim badaniu rzeczywistej praktyki klinicznej, skumulowana częstość występowania zdarzeń związanych z EPS, zdefiniowanych jako pierwsze wydanie leku antycholinergicznego w okresie obserwacji, była zgodna ze znanym profilem bezpieczeństwa AOM. IR zdarzeń związanych z EPS były niższe w Niemczech lub Szwecji niż we Włoszech. Zmienność regionalna jest najprawdopodobniej związana z różnymi zwyczajami przepisywania leków antycholinergicznych, co jest zgodne z wcześniejszymi ustaleniami.

Badanie SOHO ujawniło również, że pacjenci z Włoch mieli o 50% większe prawdopodobieństwo otrzymania leków antycholinergicznych niż pacjenci z Niemiec lub Danii, nawet po dostosowaniu do kilku cech pacjenta i leczenia. Jest to zgodne z ustaleniami tego PASS. Włoskie retrospektywne badanie kohortowe również wykazało, że stosowanie leków antycholinergicznych było wysokie u pacjentów narażonych na leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji w postaci depot podczas 2 lat leczenia (46,7%). Znaczną regionalną zmienność w przepisywaniu leków antycholinergicznych odnotowano również dla innych regionów. Xiang i wsp. informowali o takich zmianach w Azji, gdzie przepisywanie leków antycholinergicznych było 3,3-krotnie wyższe w Japonii niż w Chinach. Pristed i wsp. podali dla Danii, że wzorce przepisywania znacznie się różniły między regionami krajowymi, od 4,0% w Regionie Stołecznym do 8,1% w Regionie Północnej Danii.

Włoska baza danych obejmowała tylko dwa regiony w południowych Włoszech (Palermo i Caserta), podczas gdy niemieckie i szwedzkie bazy danych były reprezentatywne dla całego kraju. Ponieważ nie wiadomo, w jakim stopniu zwyczaje przepisywania leków antycholinergicznych w południowych Włoszech są reprezentatywne dla całego kraju, mogło to pogłębić wynikające różnice między Włochami a Niemcami/Szwecją. Na początku badania zaobserwowano różnice w zakresie wykorzystania usług zdrowotnych (np. niższe wcześniejsze wskaźniki hospitalizacji we Włoszech), co mogło również przyczynić się do różnic w ambulatoryjnym przepisywaniu leków antycholinergicznych.

Jakie ograniczenia mają wyniki badania?

Wcześniejsza ekspozycja na leki przeciwpsychotyczne miała wpływ na przepisywanie leków antycholinergicznych podczas leczenia AOM, szczególnie we Włoszech. W przypadku pacjentów bez wcześniejszego stosowania leków przeciwpsychotycznych, współczynniki zapadalności na zdarzenia związane z EPS były niskie we wszystkich trzech krajach, co wskazuje, że różnice między krajami były głównie spowodowane przez pacjentów z historią stosowania leków przeciwpsychotycznych. Może to być spowodowane na przykład doświadczeniami pacjentów z lekami przeciwpsychotycznymi, EPS i leczeniem EPS, prowadzącymi do proaktywnego proszenia lekarzy o leki antycholinergiczne. Ponadto, skumulowany efekt wcześniejszej ekspozycji lub doświadczenia, preferencje i oczekiwania lekarzy mogły również odegrać rolę. Niskie wskaźniki dla osób bez wcześniejszego stosowania leków przeciwpsychotycznych we wszystkich trzech krajach wskazują, że decyzja o przepisaniu leków antycholinergicznych nie jest wpływana tylko przez rzeczywisty efekt farmakologiczny AOM, ale także przez inne czynniki w indywidualnej historii każdego pacjenta.

Przy interpretacji wyników tego PASS należy wziąć pod uwagę pewne ograniczenia: Badanie nie obejmowało grupy kontrolnej, dlatego wyniki z RCT zostały wykorzystane jako zewnętrzne odniesienie do kontekstualizacji wyników badania dotyczących skumulowanych częstości zdarzeń związanych z EPS. Informacje o ekspozycji na leki w tym badaniu opierały się na wydaniach leków w aptekach zawartych w odpowiednich bazach danych. Informacje o przepisanych dziennych dawkach leków lub zamierzonym sposobie stosowania leków antycholinergicznych (w razie potrzeby, regularnego przyjmowania) nie były dostępne. Bazy danych nie zawierały również informacji o leczeniu szpitalnym lekami przeciwpsychotycznymi (w tym AOM) lub lekami antycholinergicznymi. Wykorzystanie wydań leków antycholinergicznych jako wskaźnika ryzyka EPS stanowi metodologiczne ograniczenie tego badania. Jednak liczba pacjentów stosujących leki przeciwparkinsonowe była również wykorzystywana jako wskaźnik objawów pozapiramidowych w poprzednich badaniach. Metaanaliza sieciowa randomizowanych badań klinicznych wykorzystała tę definicję do porównania działań niepożądanych doustnych i długodziałających iniekcyjnych leków przeciwpsychotycznych.

Ponadto analizy wrażliwości wyraźnie wskazywały, że użycie diagnoz EPS zamiast wydań leków antycholinergicznych do zdefiniowania pierwszorzędowego wyniku doprowadziłoby do znacznego niedoszacowania rzeczywistych wskaźników zdarzeń. Niedostępność diagnoz z podstawowej opieki zdrowotnej w szwedzkich i włoskich bazach danych mogła przyczynić się do tych ustaleń, ale współczynniki zapadalności oparte na diagnozach były również niskie w Niemczech, gdzie dostępne były diagnozy z podstawowej opieki zdrowotnej. Może to odzwierciedlać, że lekarze rzadko używają kodów ICD do wskazania wystąpienia EPS. Analiza odsetka pacjentów z udokumentowanym stosowaniem doustnego aripiprazolu przed rozpoczęciem AOM była ograniczona przez fakt, że leki podawane podczas pobytu w szpitalu, który poprzedzał rozpoczęcie AOM, nie były dostępne w bazach danych. Ponadto ambulatoryjne wydania doustnego aripiprazolu zostałyby pominięte, gdyby wystąpiły więcej niż 45 dni przed rozpoczęciem AOM. Rzeczywiste stosowanie doustnego aripiprazolu przed rozpoczęciem AOM mogło być zatem niedoszacowane. To samo dotyczy analiz związanych ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych innych niż aripiprazol.

Jeśli AOM został rozpoczęty podczas pobytu w szpitalu, badanie zidentyfikowałoby pierwsze ambulatoryjne wydanie AOM po wypisie ze szpitala jako pierwszą ekspozycję i jako początek obserwacji (data indeksowa). Mogło to wpłynąć na oszacowania skumulowanej częstości występowania. Cukrzyca i wcześniejsza ekspozycja na leki przeciwpsychotyczne zostały zidentyfikowane jako potencjalne czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń związanych z EPS. Jednak ponieważ wyniki te nie były spójne we wszystkich krajach, a przedziały ufności współczynników hazardu były szerokie, ustalenie to należy interpretować z ostrożnością. Nie było możliwe oddzielenie profilaktycznych od terapeutycznych wydań leków antycholinergicznych.

W tym wielonarodowym, europejskim badaniu rzeczywistej praktyki klinicznej, skumulowane częstości występowania zdarzeń związanych z EPS, zdefiniowanych jako pierwsze wydanie leku antycholinergicznego w okresie obserwacji, były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa AOM. IR zdarzeń związanych z EPS były niższe w Niemczech lub Szwecji niż we Włoszech. Zmienność regionalna jest najprawdopodobniej związana z różnymi zwyczajami przepisywania leków antycholinergicznych, co jest zgodne z wcześniejszymi ustaleniami. Wymagane byłyby dodatkowe badania w celu weryfikacji tej interpretacji.

Podsumowanie

Wielonarodowe europejskie badanie PASS przeprowadzone w Niemczech, Włoszech i Szwecji oceniało ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych (EPS) u pacjentów leczonych aripiprazolem w formie iniekcji długodziałających (AOM). Badanie objęło 1748 pacjentów i wykazało znaczące różnice między krajami w częstości przepisywania leków antycholinergicznych stosowanych w leczeniu EPS. Najwyższe wskaźniki zaobserwowano we Włoszech (skumulowana częstość 27,8% po 2 latach), podczas gdy w Niemczech i Szwecji były one znacząco niższe (odpowiednio 10,0% i 11,5%). Różnice te przypisywano głównie odmiennym praktykom przepisywania leków w poszczególnych krajach oraz wcześniejszym doświadczeniom pacjentów z lekami przeciwpsychotycznymi. Szczególnie istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia EPS okazało się wcześniejsze stosowanie leków przeciwpsychotycznych. Wyniki badania były generalnie zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa AOM, choć regionalne różnice w praktyce klinicznej miały znaczący wpływ na obserwowane rezultaty.