Aripiprazol a ryzyko raka piersi u kobiet ze schizofrenią – nowe badania

Czy aripiprazol wpływa na ryzyko raka piersi u kobiet ze schizofrenią?

Badanie kohortowe oparte na danych z tajwańskiego Narodowego Ubezpieczenia Zdrowotnego (National Health Insurance) i specjalistycznej Bazy Danych Zdrowia Psychicznego (Psychiatric Health Database) analizowało związek między stosowaniem aripiprazolu a ryzykiem rozwoju raka piersi u kobiet ze schizofrenią.

W badaniu zidentyfikowano pacjentów z nowo zdiagnozowaną schizofrenią w latach 2000-2017. Wykluczono osoby, które zmarły w ciągu roku od daty diagnozy, przyjmowały leki przeciwpsychotyczne przed diagnozą, nie przyjmowały żadnych leków przeciwpsychotycznych, miały wcześniejszą diagnozę zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, uzależnienia od narkotyków lub psychozy organicznej, a także pacjentów, którzy rozwinęli jakikolwiek nowotwór przed lub w trakcie okresu obserwacji. Grupa badana składała się z 6138 pacjentów leczonych aripiprazolem (w dawce >56 zdefiniowanych dawek dobowych) oraz dopasowanej grupy kontrolnej 6138 pacjentów nieleczonych aripiprazolem.

Obie kohorty charakteryzowały się przewagą kobiet (59,30% vs 58,90%), ale pacjenci z grupy aripiprazolu częściej mieszkali w bardziej zurbanizowanych obszarach (79,37% vs 73,92%, p < 0,0001) i mieli wyższe dochody (18,33% vs 16,78%, p < 0,05). W grupie leczonej aripiprazolem stwierdzono wyższą częstość występowania nadciśnienia (11,32% vs 9,58%, p < 0,01), hiperlipidemii (8,03% vs 4,74%, p < 0,0001), chorób układu sercowo-naczyniowego (8,55% vs 7,41%, p < 0,05), chorób wątroby (21,93% vs 18,83%, p < 0,0001), osteoporozy (10,49% vs 8,73%, p < 0,01), zaburzeń tarczycy (4,42% vs 3,50%, p < 0,01) i otyłości (8,13% vs 6,91%, p < 0,05). Z kolei w grupie nieleczonej aripiprazolem odnotowano wyższą częstość występowania cukrzycy (52,83% vs 50,98%, p < 0,05) i wyższy wskaźnik ciąż (10,30% vs 7,31%, p < 0,0001).

Jakie korzyści i zagrożenia ujawnia szczegółowa analiza danych?

W zakresie chorób współistniejących psychicznych, grupa leczona aripiprazolem wykazała wyższą częstość występowania zaburzeń związanych z używaniem substancji (14,42% vs 9,68%, p < 0,0001), zaburzeń lękowych (57,87% vs 44,48%, p < 0,0001) i zaburzeń związanych z używaniem alkoholu (26,36% vs 20,90%, p < 0,0001). Wiek zachorowania na schizofrenię był niższy w grupie leczonej aripiprazolem (32,46 ± 13,27 vs 33,51 ± 13,04, p < 0,0001). Pacjenci w tej grupie mieli również więcej wizyt ambulatoryjnych (106,16 ± 121,52 vs 69,11 ± 103,99, p < 0,0001) i hospitalizacji z powodu schizofrenii (3,19 ± 5,89 vs 1,52 ± 3,52, p < 0,0001).

Analiza dokumentacji medycznej wykazała, że pacjenci w grupie leczonej aripiprazolem mieli wyższe skumulowane dawki leków przeciwpsychotycznych (2660,71 ± 3247,01 vs 2186,21 ± 3513,25, p < 0,0001), antydepresantów (1000,22 ± 1825,85 vs 665,73 ± 1308,45, p < 0,0001), leków przeciwlękowych (9585,81 ± 62880,74 vs 6596,72 ± 49601,50, p < 0,01), leków nasennych (51416 ± 363249 vs 39162 ± 263900, p < 0,05), hormonów płciowych (228,41 ± 724,49 vs 142,87 ± 167,57, p < 0,0001) oraz niższe skumulowane dawki leków antycholinergicznych (806,39 ± 1028,43 vs 851,63 ± 1320,28, p < 0,05). Ponadto, w grupie leczonej aripiprazolem stwierdzono wyższą częstość występowania objawów pozapiramidowych (27,49% vs 13,38%, p < 0,0001) oraz większy odsetek pacjentów poddanych terapii elektrowstrząsowej (3,71% vs 0,82%, p < 0,0001).

Po uwzględnieniu czynników zakłócających, analiza regresji Coxa wykazała, że pacjenci leczeni aripiprazolem mieli znacznie zmniejszone ryzyko rozwoju raka piersi w porównaniu z grupą kontrolną (skorygowany współczynnik ryzyka [aHR] = 0,25, 95% CI = 0,15-0,42, p < 0,0001). Starszy wiek (aHR = 1,06, 95% CI = 1,05-1,08, p < 0,0001) i zaburzenia związane z używaniem alkoholu (aHR = 1,75, 95% CI = 1,11-2,76, p < 0,05) pozostały istotnie związane z wyższym ryzykiem raka piersi w modelu regresji Coxa.

Czy mechanizm działania aripiprazolu obniża ryzyko raka piersi?

Jest to pierwsze badanie kohortowe badające związek między występowaniem raka piersi a stosowaniem aripiprazolu. Wyniki sugerują, że pacjenci ze schizofrenią otrzymujący aripiprazol, znany z właściwości obniżających poziom prolaktyny, mogą wykazywać zmniejszone ryzyko rozwoju raka piersi. Rak piersi jest uznawany za nowotwór zależny od hormonów, a podwyższone stężenie prolaktyny stanowi czynnik ryzyka. Regulacja neurofizjologiczna prolaktyny jest kontrolowana przez dopaminę, która potencjalnie może promować proliferację komórek raka piersi. Leki przeciwpsychotyczne, poprzez antagonizm receptorów dopaminowych D2, mogą podwyższać poziom prolaktyny.

Aripiprazol, będący częściowym agonistą receptorów dopaminowych D2, wykazuje właściwości obniżające poziom prolaktyny i jest zalecany w wytycznych klinicznych do leczenia hiperprolaktynemii wywołanej lekami przeciwpsychotycznymi. Mechanizm działania aripiprazolu polega na tym, że jego interakcja z receptorem D2 jest zależna od poziomu dopaminy, wykazując działanie antagonistyczne w warunkach hiperdopaminergicznych i agonistyczne w warunkach hipodopaminergicznych.

Wcześniejsze badania, w tym tajwańskie badanie kohortowe wykorzystujące dane z ubezpieczenia tajwańskiego, ujawniły zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet ze schizofrenią w porównaniu z kohortą bez schizofrenii. Pacjentki, którym przepisano risperidon, paliperidon i amisulpryd, które mają właściwości podwyższające prolaktynę, wykazały 1,96-krotnie zwiększone ryzyko raka piersi w porównaniu z kohortą bez schizofrenii. Niedawne badanie fińskie dodatkowo potwierdziło te ustalenia, wskazując, że długotrwała ekspozycja na leki przeciwpsychotyczne zwiększające poziom prolaktyny może zwiększać ryzyko raka piersi u kobiet ze schizofrenią.

Badania wskazują również, że aripiprazol może posiadać właściwości przeciwnowotworowe. Wykazano, że indukuje apoptozę i hamuje migrację komórek glejaka poprzez celowanie w kinazę Src. Inna praca wykazała, że aripiprazol hamuje wzrost komórek nowotworowych hodowanych w surowicy i komórek macierzystych nowotworów w stężeniach nietoksycznych. Badania in vitro wykazały aktywność aripiprazolu przeciwko komórkom raka piersi, hamując progresję cyklu komórkowego i zwiększając apoptozę.

Warto zauważyć, że pacjenci w grupie aripiprazolu wykazywali więcej wizyt ambulatoryjnych i hospitalizacji z powodu schizofrenii, co sugeruje, że mogą mieć cięższą chorobę. Pomimo potencjalnie zwiększonej ciężkości choroby i większej ekspozycji na leki przeciwpsychotyczne, grupa aripiprazolu wykazała zmniejszone ryzyko raka piersi, co sugeruje potencjalny efekt ochronny aripiprazolu u pacjentów ze schizofrenią.

Badanie wykazało również, że współistnienie zaburzeń związanych z używaniem alkoholu może zwiększać ryzyko raka piersi u pacjentów ze schizofrenią. Alkohol, nawet w niewielkich ilościach, może zwiększać ryzyko raka piersi. Efekty alkoholu mogą być mediowane przez bezpośrednie działanie rakotwórcze metabolitów, takich jak aldehyd octowy lub rodniki tlenowe. Pacjenci z zaburzeniami używania alkoholu są często niedodiagnozowani i niedostatecznie leczeni. Psychiatrzy powinni aktywnie pytać o kwestie używania alkoholu pacjentów ze schizofrenią i dostarczać wystarczających informacji na temat leczenia zaburzeń związanych z używaniem alkoholu, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem raka piersi.

Podsumowując, badanie wskazuje, że aripiprazol może mieć działanie ochronne przed rakiem piersi u kobiet ze schizofrenią. Biorąc pod uwagę wyższą częstość występowania raka piersi u kobiet ze schizofrenią w porównaniu z populacją ogólną, monitorowanie stężenia prolaktyny podczas przepisywania leków przeciwpsychotycznych i włączenie aripiprazolu w celu obniżenia poziomu prolaktyny u pacjentów z hiperprolaktynemią powinno być rozważone, szczególnie u osób z rodzinnym wywiadem raka piersi. Specjaliści w dziedzinie zdrowia psychicznego powinni również pamiętać, że rak piersi u pacjentów ze schizofrenią jest często niedodiagnozowany i niedostatecznie leczony. Dlatego kluczowe jest, aby psychiatrzy edukowali pacjentów i ich rodziny na temat utrzymywania zdrowego stylu życia i poddawania się odpowiednim procedurom badań przesiewowych w kierunku raka.

Podsumowanie

Badanie kohortowe przeprowadzone na podstawie danych z tajwańskiego systemu opieki zdrowotnej wykazało, że stosowanie aripiprazolu u pacjentek ze schizofrenią wiąże się ze znaczącym zmniejszeniem ryzyka rozwoju raka piersi. W badaniu porównano grupę 6138 pacjentów leczonych aripiprazolem z analogiczną grupą kontrolną. Pomimo że grupa leczona aripiprazolem charakteryzowała się większą liczbą chorób współistniejących, częstszymi wizytami ambulatoryjnymi i hospitalizacjami, analiza wykazała znacząco niższe ryzyko rozwoju raka piersi w porównaniu z grupą kontrolną. Mechanizm ochronny może być związany z właściwościami aripiprazolu obniżającymi poziom prolaktyny oraz jego potencjalnym działaniem przeciwnowotworowym. Badanie wskazuje również na zwiększone ryzyko raka piersi u pacjentek z zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu. Wyniki sugerują potrzebę monitorowania poziomu prolaktyny podczas leczenia przeciwpsychotycznego oraz rozważenie włączenia aripiprazolu u pacjentek z podwyższonym ryzykiem raka piersi.