Aripiprazol chroni przed efektami ketaminy w terapii depresji

Czy aripiprazol może chronić przed efektami ketaminy?

Aripiprazol może chronić przed objawami dysocjacyjnymi ketaminy, zachowując jej działanie przeciwdepresyjne – jak wynika z badania opublikowanego w czasopiśmie Translational Psychiatry. Badacze wykazali, że aripiprazol, częściowy agonista receptorów D2/D3, skutecznie redukuje efekty psychotomimetyczne ketaminy, jednocześnie nie osłabiając, a nawet wzmacniając jej efekt przeciwdepresyjny. Odkrycie to może mieć istotne znaczenie dla bezpieczniejszego stosowania ketaminy w leczeniu depresji opornej na leczenie.

Ketamina, pierwotnie stosowana jako anestetyk dożylny, zyskuje coraz szersze zastosowanie w leczeniu depresji opornej na leczenie, szczególnie w Stanach Zjednoczonych. W 2019 roku FDA zatwierdziła esketaminę w formie donosowej (SPRAVATO) jako terapię adjunktywną w depresji lekoopornej. Jednak poważnym ograniczeniem klinicznym jest występowanie objawów dysocjacyjnych po podaniu ketaminy, które wymagają ścisłej obserwacji pacjenta i ograniczają stosowanie leku do placówek opieki zdrowotnej. Co istotne, nasilenie objawów dysocjacyjnych po podaniu ketaminy wydaje się nie korelować z jej działaniem przeciwdepresyjnym.

Wcześniejsze badania sugerowały, że antagoniści receptora dopaminowego D2 (D2R), takie jak haloperidol, mogą osłabiać zarówno efekty psychotomimetyczne, jak i przeciwdepresyjne ketaminy. Jednak brakowało kontrolowanych badań oceniających, czy adjunktywne stosowanie leków przeciwpsychotycznych osłabia działanie przeciwdepresyjne ketaminy u ludzi.

Jak eksperymentalne badania objaśniają interakcję aripiprazolu z ketaminą?

W opisywanym badaniu naukowcy porównali działanie raclopridu (selektywnego antagonisty receptorów D2/D3) oraz aripiprazolu (częściowego agonisty receptorów D2/D3) w modulowaniu efektów ketaminy, najpierw w badaniach przedklinicznych na modelach zwierzęcych, a następnie w eksploracyjnym badaniu klinicznym u pacjentów z depresją.

W badaniach na myszach zarówno racloprid, jak i aripiprazol skutecznie redukowały indukowaną ketaminą hiperlokomocję (związaną z efektem psychotomimetycznym) w teście otwartego pola (OFT). Jednak w teście wymuszonego pływania (FST), przeprowadzonym 24 godziny po podaniu leków (gdy hiperlokomocja wywołana ketaminą całkowicie ustąpiła), racloprid eliminował przeciwdepresyjne działanie ketaminy, podczas gdy aripiprazol nie tylko zachowywał, ale nawet wzmacniał ten efekt.

Aby zidentyfikować regiony mózgu zaangażowane w modulację efektów ketaminy, przeprowadzono mapowanie ekspresji białka Fos – markera aktywności neuronalnej. Zaobserwowano, że zarówno aripiprazol, jak i racloprid zwiększały liczbę komórek Fos-pozytywnych wśród populacji komórek D2R-pozytywnych w jądrze ogoniastym i skorupie (Cpu), co sugeruje, że oba leki tłumią efekt psychotomimetyczny ketaminy poprzez mechanizmy podobne do tych, za pomocą których leki przeciwpsychotyczne hamują objawy pozytywne schizofrenii.

Kluczową różnicę zaobserwowano w aktywności brzusznego pola nakrywki (VTA). Racloprid w połączeniu z ketaminą znacząco zwiększał liczbę komórek Fos-pozytywnych w VTA, bocznym jądrze podwzgórza (LHA) i gałce bladej brzusznej (VP). Natomiast aripiprazol nie powodował znaczącej aktywacji neuronów dopaminergicznych w VTA. Dalsze eksperymenty potwierdziły, że aktywacja neuronów dopaminergicznych w VTA jest związana z hamowaniem przeciwdepresyjnego działania ketaminy.

W modelu stresu społecznego (SDS) u myszy podanie raclopridu bezpośrednio do VTA blokowało przeciwdepresyjny efekt ketaminy, podczas gdy podanie aripiprazolu ogólnoustrojowo w połączeniu z ketaminą nie aktywowało neuronów TH-pozytywnych w VTA i poprawiało deficyty społeczne. Interesujące jest, że brexpiprazol, inny częściowy agonista receptorów D2/D3 o niższym E_max niż aripiprazol, zachowywał się podobnie do raclopridu – zwiększał aktywność neuronów dopaminergicznych w VTA i osłabiał przeciwdepresyjny efekt ketaminy.

Czy wyniki badań klinicznych poprawiają bezpieczeństwo terapii ketaminą?

Bazując na wynikach badań przedklinicznych, naukowcy przeprowadzili eksploracyjne badanie kliniczne u pacjentów z depresją leczonych ketaminą. W badaniu uczestniczyło dziewięciu pacjentów, którzy otrzymali pięć dawek ketaminy dożylnie (0,5 mg/kg) w ciągu 16 dni. Przed podaniem ketaminy pacjenci otrzymywali: placebo, aripiprazol (3 mg lub 12 mg), ponownie placebo (wymycie) lub brexpiprazol (2 mg).

Wyniki wykazały, że średnie wartości w Skali Dysocjacyjnych Stanów Klinicznych (CADSS) wzrastały po każdym podaniu ketaminy, z wyjątkiem trzeciej sesji, gdy pacjenci otrzymali aripiprazol w dawce 12 mg. Odsetek przypadków z objawami dysocjacyjnymi po ketaminie był najniższy (14%) w sesji z aripiprazolem. Co istotne, zaobserwowano znaczącą różnicę w proporcji przypadków z objawami dysocjacyjnymi między grupą ze stężeniem aripiprazolu we krwi ≥20 ng/ml a grupą ze stężeniem poniżej tego progu. Stężenie 20 ng/ml aripiprazolu osiągano po pojedynczej dawce 12 mg, ale nie 3 mg.

Równocześnie, średnie wyniki w Skali Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) wykazały znaczące redukcje po trzeciej i czwartej dawce ketaminy oraz przed i po piątej dawce. Łącznie pięć dawek ketaminy, w tym dwie z aripiprazolem i jedna z brexpiprazolem, doprowadziło do 42% redukcji całkowitego wyniku MADRS, co jest porównywalne z wynikami wcześniejszych badań nad powtarzanymi wstrzyknięciami ketaminy.

Mechanizm działania aripiprazolu w kontekście terapii ketaminą wydaje się wynikać z jego unikalnych właściwości farmakologicznych jako częściowego agonisty receptorów D2/D3. Podczas gdy antagoniści D2/D3, takie jak racloprid, blokują zarówno psychotomimetyczne, jak i przeciwdepresyjne efekty ketaminy, aripiprazol ze względu na wyższy E_max dla receptorów D2 (61% w porównaniu do 43% dla brexpiprazolu) może działać jako antagonista D2R w prążkowiu (gdzie stężenie dopaminy jest wysokie), ale jako agonista D2R w VTA, zapobiegając aktywacji komórek D2 i zachowując działanie przeciwdepresyjne.

Jakie są perspektywy dalszych badań i zastosowań klinicznych?

Ograniczenia badania obejmują małą liczebność próby klinicznej oraz jej nierandomizowany charakter. Jednak wyniki sugerują, że połączenie aripiprazolu z ketaminą może być korzystne w leczeniu depresji opornej na leczenie, redukując objawy dysocjacyjne przy jednoczesnym zachowaniu efektu przeciwdepresyjnego. Autorzy podkreślają, że efekt ten jest specyficzny dla aripiprazolu i prawdopodobnie nie występuje w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych antagonizujących receptory D2.

Badanie to ma istotne implikacje kliniczne, sugerując, że premedykacja aripiprazolem przed podaniem ketaminy może zwiększyć bezpieczeństwo i komfort pacjentów leczonych z powodu depresji opornej na leczenie, bez utraty skuteczności terapeutycznej. Wyniki wskazują również, że stężenie aripiprazolu we krwi ≥20 ng/ml może być optymalnym progiem dla redukcji objawów dysocjacyjnych, co jest wartością znacznie poniżej poziomów wymaganych do łagodzenia objawów w schizofrenii (120-270 ng/ml).

Konieczne są dalsze, większe randomizowane badania kliniczne, aby potwierdzić te obiecujące wyniki i ustalić optymalne schematy dawkowania dla kombinowanej terapii aripiprazolem i ketaminą w leczeniu depresji opornej.

Podsumowanie

Badania naukowe wykazały, że aripiprazol, działając jako częściowy agonista receptorów D2/D3, skutecznie zmniejsza efekty dysocjacyjne ketaminy, zachowując przy tym jej działanie przeciwdepresyjne. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, takich jak racloprid, aripiprazol nie osłabia terapeutycznego działania ketaminy. Eksperymenty na modelach zwierzęcych oraz wstępne badania kliniczne potwierdziły, że stężenie aripiprazolu we krwi ≥20 ng/ml (osiągane po dawce 12 mg) znacząco redukuje objawy dysocjacyjne. Mechanizm działania aripiprazolu opiera się na jego unikalnych właściwościach farmakologicznych, pozwalających na selektywne działanie w różnych obszarach mózgu. Wyniki badań sugerują, że połączenie aripiprazolu z ketaminą może znacząco zwiększyć bezpieczeństwo i skuteczność terapii depresji opornej na leczenie.

Bibliografia

Nakatsuka Daiki, Suwa Taro, Deguchi Yuichi, Fujita Yoshihisa, Tashima Ryoichi, Ohnami Soichiro, Kawashima Hirotsugu, Oishi Naoya, Ogawa Koichi, Yamakawa Hidekuni and Murai Toshiya. Fine-tuning of dopamine receptor signaling with aripiprazole counteracts ketamine’s dissociative action, but not its antidepressant effect. Translational Psychiatry 2025, 15, 351-4. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03284-9.