Aripiprazol w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej z zaburzeniami snu

Czy zaburzenia snu wskazują na specyfikę BD?

Zaburzenia snu są powszechnymi objawami choroby afektywnej dwubiegunowej (BD), dotykającymi 30-60% pacjentów i coraz częściej uznawanymi za wskaźnik prognostyczny. W przeszłości większość badań nad zaburzeniami snu w BD koncentrowała się na bezsenności, rzadziej badając zaburzenia opóźnionej fazy snu (DSWP) w przypadkach BD. Zaburzenie opóźnionej fazy snu (DSWP) jest jednym z najczęstszych zaburzeń rytmu okołodobowego snu i czuwania, charakteryzującym się porą snu i czuwania opóźnioną o co najmniej dwie godziny w stosunku do tego, co uznaje się za typowe. DSWP najczęściej obserwuje się u nastolatków i młodych dorosłych, dotykając około 1,1%-4,6% tej populacji. Wśród dorosłych jego częstość występowania wynosi około 0,2-1,7%.

Zaburzenie/zespół DSWP występuje częściej u pacjentów z BD niż w populacji ogólnej. Przekrojowe badanie z Norwegii wykazało, że około 10% (42/404) dorosłych pacjentów z BD ma zaburzenie DSWP. Inne małe badanie kontrolowane skierowane do młodych pacjentów (średnia wieku 23,2 ± 4,7) z BD lub depresją wykazało, że częstość występowania zaburzenia DSWP wynosiła aż 62% (18/29) wśród pacjentów z BD. Nawet u pacjentów z BD w okresie eutymii częstość występowania zaburzenia DSWP osiągnęła 26%.

W porównaniu z pacjentami z BD bez zaburzenia DSWP, ci z zaburzeniem DSWP mają tendencję do bycia młodszymi, mają wyższy średni wskaźnik masy ciała (BMI) i częściej przepisuje się im leki stabilizujące nastrój i przeciwdepresyjne. Wykazują również bardziej upośledzone poziomy energii i aktywności. U pacjentów z BD w okresie eutymii, ci z zaburzeniem DSWP mają tendencję do bycia młodszymi, mają wcześniejszy początek BD i wyższy wskaźnik rodzinnego występowania samobójstw, wraz z większą liczbą pozostałych objawów depresji i zahamowania behawioralnego (takich jak motywacja, wrażliwość, interakcje międzyludzkie i poznanie). Jeśli chodzi o preferencje dobowe, mierzone za pomocą Kwestionariusza Poranności-Wieczorności, pacjenci z BD z chronotypem wieczornym mają tendencję do bycia młodszymi, mają wyższe wskaźniki zaburzeń odżywiania (np. objadanie się, bulimia, nocne napady objadania się) i niezdrowych zachowań żywieniowych, jak również wyższe BMI, współistniejący lęk i większe ryzyko samookaleczenia. Dodatkowo, badanie prospektywne wykazało, że chronotyp wieczorny przewiduje więcej epizodów depresyjnych w ciągu następnych pięciu lat u pacjentów z BD.

Czy aripiprazol zmienia paradygmat leczenia BD z DSWP?

Na podstawie tych ustaleń, uzasadnione jest przypuszczenie, że BD z zaburzeniem/zespołem DSWP może reprezentować odrębny podtyp BD. Badania wykazały, że aripiprazol jest skutecznym lekiem w leczeniu zespołu DSWP. Niestety, obecnie nie istnieją ustalone metody leczenia złożonej współchorobowości BD i zaburzenia/zespołu DSWP. Dlatego przedstawiamy przegląd dokumentacji medycznej 15 pacjentów z BD i zespołem DSWP, którzy byli leczeni monoterapią aripiprazolem.

W badaniu wzięło udział 15 pacjentów z BD i zespołem DSWP, którzy przeszli monoterapię aripiprazolem (APZ). Z nich dziewięciu było pacjentami ambulatoryjnymi (60%), a sześciu hospitalizowanymi (40%). Choroba afektywna dwubiegunowa została zdiagnozowana przez lekarza prowadzącego na podstawie kryteriów diagnostycznych Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób, wersja 10 (ICD-10). Diagnoza zespołu opóźnionej fazy snu (DSWPS) była głównie oparta na kryteriach zaburzenia opóźnionej fazy snu (DSWPD) z Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Snu, wydanie 3 (ICSD-3), z wyjątkiem tego, że czas trwania DSWPS był krótszy niż trzy miesiące.

Ponieważ niektórzy pacjenci byli już hospitalizowani lub przyjmowali leki w momencie rekrutacji, byłoby nieetyczne wypisywanie ich wyłącznie w celu włączenia do badania lub opóźnianie leczenia w celu monitorowania ich przez co najmniej 7 dni (idealnie 14 dni) za pomocą dziennika snu lub aktygrafii. Dlatego w tym badaniu diagnoza DSWPS opierała się na subiektywnych raportach pacjentów i członków ich rodzin dotyczących ich historii medycznej, wskazujących, że pacjent doświadczał opóźnionej fazy snu przez co najmniej 7 dni (najlepiej 14 dni, w tym zarówno dni robocze, jak i wolne od pracy).

Jak diagnoza i dawkowanie wpływają na leczenie BD?

Biorąc pod uwagę, że aripiprazol jest leczeniem poza wskazaniami dla choroby afektywnej dwubiegunowej, szczególnie u nastolatków w Chinach, uzyskano pisemną świadomą zgodę od wszystkich uczestników, a także od opiekunów osób poniżej 18 roku życia. Dane dotyczące wyjściowych cech klinicznych i demograficznych uczestników, stosowania leków, skuteczności i informacji o bezpieczeństwie zostały wyodrębnione z elektronicznej dokumentacji medycznej, badań laboratoryjnych i badań elektrokardiograficznych w Trzecim Szpitalu Afiliowanym Uniwersytetu Sun Yat-sen. Wykorzystanie tych informacji w badaniu zostało również zatwierdzone przez wszystkich uczestników i ich opiekunów, z pisemną świadomą zgodą. Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną Trzeciego Szpitala Afiliowanego Uniwersytetu Sun Yat-sen, z numerem zatwierdzenia etycznego: II2023-188-02.

Jak pokazano w Tabeli 1, spośród 15 uczestników, 11 (73,3%) stanowiły kobiety, 13 (86,7%) było studentami, a 14 (93,3%) było stanu wolnego. W momencie rozpoczęcia monoterapii aripiprazolem (APZ), 14 uczestników (93,3%) doświadczało epizodu mieszanego, podczas gdy 1 (6,7%) był w epizodzie maniakalnym. Trzech uczestników (20%) miało pozytywny wywiad rodzinny w kierunku zaburzeń psychicznych, 4 (26,7%) miało historię niesamobójczych samookaleczeń (NSSI), a 3 (20%) miało współistniejące zaburzenie lękowe uogólnione (GAD). Średni wiek uczestników wynosił 20,7 ± 6,4 lat, ze średnim poziomem wykształcenia 12,9 ± 3,2 lat. Średni wiek wystąpienia choroby afektywnej dwubiegunowej wynosił 17,2 ± 6,0 lat (Mediana = 16, Min = 10, Max = 32). Mediana czasu trwania choroby afektywnej dwubiegunowej wynosiła 2,5 roku, z zakresem od 0,3 do 9,0 lat.

Spośród 15 uczestników, pięciu zostało wcześniej błędnie zdiagnozowanych jako cierpiący na duże zaburzenie depresyjne (MDD) i leczonych lekami przeciwdepresyjnymi, takimi jak sertralina, escitalopram, bupropion lub fluoksetyna. Jeden uczestnik został zdiagnozowany z GAD i leczony topiramatem i oksazepamem. Dwóch uczestników otrzymało prawidłową diagnozę BD przy pierwszej wizycie psychiatrycznej i było leczonych innymi lekami, w tym kwetiapiną, węglanem litu, walproinianem i olanzapiną. Jednak wszyscy ci uczestnicy nie zareagowali na poprzednie leczenie i zostali przestawieni na monoterapię APZ. Pozostałych siedmiu uczestników nigdy nie otrzymało żadnego leczenia psychofarmakologicznego przed badaniem i rozpoczęło leczenie monoterapią APZ od początku.

Średnia początkowa dawka monoterapii APZ wynosiła 3,5 ± 1,3 mg (Mediana = 2,5, Min = 2,5, Max = 5 mg), średnia maksymalna dawka wynosiła 11,2 ± 6,7 mg (Mediana = 10, Min = 5, Max = 25 mg), a średnia końcowa dawka wynosiła 8,8 ± 5,8 mg (Mediana = 7,5, Min = 2,5, Max = 25 mg). Średni czas od dawki początkowej do osiągnięcia dawki maksymalnej wynosił 10,0 ± 11,4 tygodni (Mediana = 4, Min = 1, Max = 36 tygodni). Średni czas od dawki początkowej do dawki podtrzymującej wynosił 22,7 ± 24,5 tygodni (Mediana = 16, Min = 1, Max = 76 tygodni), a średni całkowity czas trwania monoterapii APZ wynosił 53,7 ± 37,8 tygodni (Mediana = 49, Min = 12, Max = 135 tygodni).

Jak monitorować postępy leczenia BD?

Na podstawie dostępnych danych z elektronicznej dokumentacji medycznej, wyniki Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S) oraz czas snu w czterech punktach czasowych (początek, 2 tygodnie, 12 tygodni i ostatnia wizyta) zostały wykorzystane do oceny skuteczności monoterapii APZ. Średni wynik CGI-S pacjentów z BD wynosił 4,9 ± 0,7 na początku, 3,0 ± 0,0 po 2 tygodniach, 2,2 ± 0,6 po 12 tygodniach i 1,7 ± 0,9 przy ostatniej wizycie. Znaczące zmniejszenie wyników CGI-S zaobserwowano u wszystkich uczestników w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia monoterapii APZ. Do ostatniej wizyty 14 uczestników (93,3%) osiągnęło kliniczną remisję objawów emocjonalnych (CGI-S ≤ 2), potwierdzając silną skuteczność leczenia.

W czterech punktach czasowych (początek, 2 tygodnie, 12 tygodni i ostatnia wizyta), mediana pory snu (min-max) uczestników wynosiła 03:00 (00:00-07:00), 00:00 (22:00-02:00), 23:00 (22:00-01:00) i 23:00 (22:00-02:00), odpowiednio. Mediana czasu przebudzenia wynosiła 11:00 (07:00-17:00), 08:00 (06:00-11:00), 07:00 (05:00-11:00) i 08:00 (05:00-08:00), odpowiednio. Mediana czasu trwania snu wynosiła 8 godzin na początku, 7 godzin po 2 tygodniach i 8 godzin zarówno po 12 tygodniach, jak i przy ostatniej wizycie. Po 2 tygodniach 66,7% (10/15) uczestników było w stanie zasnąć przed 01:00, a 100% (15/15) mogło zasnąć przed 03:00. Po 12 tygodniach i przy ostatniej wizycie odsetek uczestników, którzy mogli zasnąć przed 01:00, wzrósł do 93,3% (14/15). Podobnie, czas przebudzenia przesunął się na wcześniejszą porę dla wszystkich uczestników, z 86,6% (13/15) budzących się przed 09:00 po 2 tygodniach, a do ostatniej wizyty 100% budziło się przed 09:00.

Dodatkowo, wszyscy uczestnicy wykazali znaczącą poprawę w funkcjonowaniu społecznym po leczeniu APZ. Przed leczeniem, funkcjonowanie społeczne było poważnie upośledzone: 13 studentów zawiesiło swoje studia, gospodyni domowa nie była w stanie zarządzać swoimi obowiązkami domowymi, a bezrobotna uczestniczka nie była w stanie zadbać o siebie. Po leczeniu APZ, wszystkich 13 studentów wróciło do szkoły, z czego czworo z powodzeniem ukończyło studia. Gospodyni domowa odzyskała zdolność do samodzielnego zarządzania codziennymi pracami domowymi, a bezrobotna uczestniczka była w stanie zadbać o siebie i zaczęła przygotowywać się do następnego egzaminu wstępnego na uczelnię, dołączając do programu nauki. Podsumowując, funkcjonowanie społeczne większości uczestników (14/15) wróciło do normy.

Czy leczenie APZ łączy skuteczność z bezpieczeństwem?

W okresie monoterapii APZ, 40% (6/15) uczestników zgłosiło doświadczanie objawów pozapiramidowych. Konkretnie, 4 uczestników miało akatyzję, 1 miał ostrą dystonię, a 1 miał sztywność wyrazu twarzy. Objawy te zostały złagodzone poprzez zmniejszenie dawki APZ i/lub dodanie Benzhexolu lub benzodiazepin. Przyrost masy ciała (około 10 kg w ciągu sześciu miesięcy) zaobserwowano u 13,3% (2/15) uczestników, ale został on opanowany dzięki edukacji zdrowotnej na temat kontroli wagi. W dokumentacji medycznej nie odnotowano żadnych innych działań niepożądanych. Rutynowe monitorowanie bezpieczeństwa, w tym badania krwi (rutynowe, funkcja wątroby, funkcja nerek), lipidy krwi, glukoza we krwi, kwas moczowy, funkcja tarczycy, prolaktyna w surowicy i elektrokardiogram, nie wykazały klinicznie istotnych nieprawidłowości.

Nasze badanie wykazało, że monoterapia APZ była zarówno skuteczna, jak i bezpieczna w leczeniu młodzieży i dorosłych pacjentów z BD z zespołem/zaburzeniem DSWP. APZ nie tylko łagodził objawy nastroju, ale także normalizował opóźniony rytm snu. Dodatkowo, wystąpiła znacząca poprawa w funkcjonowaniu społecznym wśród wszystkich uczestników. Skuteczność była widoczna w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i utrzymywała się przez okres do dwóch lat lub dłużej. Chociaż pozapiramidowe skutki uboczne i przyrost masy ciała były najczęstszymi działaniami niepożądanymi, wszystkie były odwracalne. Te ustalenia są zgodne z niedawnymi meta-analizami pokazującymi, że aripiprazol jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu BD. Częściowo potwierdzają również wnioski z dwóch raportów przypadków wskazujących, że aripiprazol w niskiej dawce jako terapia uzupełniająca może przywrócić opóźnione rytmy snu u pacjentów z depresją.

Sukces APZ w leczeniu BD z zespołem/zaburzeniem DSWP może być przypisany jego unikalnym mechanizmom farmakologicznym. Jako częściowy agonista receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT1A, APZ ma podwójne działanie: hamuje aktywność dopaminy w szlakach mezolimbicznych, co pomaga w opanowaniu objawów maniakalnych i psychotycznych, przy jednoczesnej aktywacji mezokortykowych szlaków dopaminowych w celu poprawy objawów depresyjnych i poznawczych. Dodatkowo, APZ stabilizuje układ serotoninowy, przyczyniając się do jego skuteczności w regulacji nastroju. APZ ma również potencjał do regulacji centralnego zegara okołodobowego, konkretnie jądra nadskrzyżowaniowego podwzgórza (SCN), poprzez modulowanie wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, takich jak sygnalizacja cAMP pośredniczona przez 5-HT1AR. To działanie pomaga desynchronizować neurony SCN i zwiększa dostosowanie do przyspieszonych cykli światło-ciemność. Biorąc pod uwagę, że kilka badań wskazało układ dopaminowy jako regulator cyklu snu i czuwania, stabilizacja układu dopaminowego przez APZ prawdopodobnie odgrywa znaczącą rolę w leczeniu zespołu/zaburzenia DSWP.

Jakie ograniczenia wpływają na interpretację wyników?

Jednakże, potrzebna jest ostrożność przy interpretacji wniosków z tego badania. Po pierwsze, wszyscy uczestnicy byli w epizodach maniakalnych lub mieszanych w czasie badania, więc skuteczność APZ dla depresji dwubiegunowej z zespołem/zaburzeniem DSWP pozostaje niepewna. Po drugie, diagnoza zespołu DSWP nie była oparta na obiektywnych pomiarach, takich jak dzienniki snu, aktygrafia lub wskaźniki biologiczne, jak temperatura ciała czy poziom melatoniny w surowicy, co mogło wpłynąć na trafność diagnozy. Po trzecie, dawki APZ w tym badaniu wahały się od 2,5 mg/dzień do 30 mg/dzień. Chociaż ten zakres jest wyższy niż typowo stosowany przy objawach DSWP w depresji jako leczenie uzupełniające, jest on niższy niż dawki powszechnie stosowane przy BD. Ta zmienność utrudnia określenie optymalnej dawki do leczenia BD z zespołem/zaburzeniem DSWP. Wcześniejsze badanie kliniczne wykazało, że stałe wysokie dawki APZ są związane z wyższymi wskaźnikami rezygnacji. Biorąc pod uwagę nieliniowy profil farmakokinetyczny APZ, zindywidualizowana i dynamiczna strategia dawkowania może być niezbędna dla skutecznego leczenia.

Ze względu na brak grupy kontrolnej lub randomizacji w tej małej serii przypadków, potrzebne są dalsze badania, aby uogólnić ten wynik na większą populację. Jako badanie na małej próbie, wyniki mogą nie być możliwe do uogólnienia na szerszą populację. Ze względu na poleganie na danych retrospektywnych, niektóre informacje kliniczne mogą nie być w pełni zarejestrowane, co skutkuje błędem przypomnienia lub błędem selekcji w analizie. Ograniczone długoterminowe dane z obserwacji pacjentów mogą wpływać na kompleksową ocenę prognozy choroby lub skuteczności leczenia.

Podsumowanie

Zaburzenia snu, szczególnie zespół opóźnionej fazy snu (DSWP), występują znacznie częściej u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową (BD) niż w populacji ogólnej. Badanie przeprowadzone na 15 pacjentach z BD i DSWP poddanych monoterapii aripiprazolem wykazało znaczącą skuteczność tego leczenia. Po dwóch tygodniach terapii zaobserwowano istotną poprawę w zakresie objawów klinicznych mierzonych skalą CGI-S, a 93,3% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną. Normalizacja rytmu snu nastąpiła u wszystkich uczestników, z większością pacjentów zasypiających przed godziną 01:00 i budzących się przed 09:00. Dodatkowo, wszyscy pacjenci doświadczyli znaczącej poprawy w funkcjonowaniu społecznym. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy pozapiramidowe (40% pacjentów) oraz przyrost masy ciała (13,3% pacjentów), jednak wszystkie były odwracalne. Skuteczność aripiprazolu w leczeniu BD z DSWP przypisuje się jego unikalnym mechanizmom farmakologicznym, w tym modulacji układów dopaminowego i serotoninowego oraz regulacji centralnego zegara okołodobowego.