Aripiprazol w terapii podwójnej diagnozy – nowe spojrzenie na leczenie

Jak skutecznie radzić sobie z podwójną diagnozą?

Pacjenci z podwójną diagnozą, czyli współwystępowaniem zaburzeń psychicznych i zaburzeń używania substancji (SUD), stanowią szczególne wyzwanie terapeutyczne. Badania wskazują, że SUD występuje znacznie częściej u osób z zaburzeniami psychicznymi niż w populacji ogólnej – przykładowo aż 47% pacjentów ze schizofrenią doświadcza poważnych problemów z narkotykami lub alkoholem w ciągu życia, w porównaniu do 16% w populacji ogólnej. Współwystępowanie SUD znacząco pogarsza rokowanie i jakość życia pacjentów psychiatrycznych, zwiększając częstość zaostrzeń klinicznych, hospitalizacji, zmniejszając współpracę w leczeniu oraz podwyższając ryzyko samobójstwa. Zjawisko to wyjaśniają trzy główne modele: model samoleczenia (substancje jako sposób unikania cierpienia związanego z chorobą), model wspólnego ryzyka (zaburzenia psychiczne i SUD mają wspólne czynniki ryzyka) oraz model indukowany substancjami (rozwój zaburzeń psychicznych po krótko- lub długotrwałym używaniu substancji). Biologiczne podstawy tej korelacji, zwłaszcza w przypadku schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i choroby afektywnej dwubiegunowej, obejmują nieprawidłową aktywację układu dopaminergicznego mezolimbicznego.

Aripiprazol jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym charakteryzującym się częściowym działaniem agonistycznym na receptory dopaminowe D2, D3 oraz serotoninowe 5-HT_1A, a także działaniem antagonistycznym na receptory serotoninowe 5-HT_2A. Ta wielostronna aktywność przyczynia się do zmniejszenia objawów pozytywnych, negatywnych i poznawczych schizofrenii oraz sprzyja stabilizacji nastroju w chorobie afektywnej dwubiegunowej. W leczeniu pacjentów z podwójną diagnozą aripiprazol jest stosowany w celu zmniejszenia używania substancji oraz opanowania objawów związanych z uzależnieniem, takich jak głód (craving), tolerancja i abstynencja. Głód narkotykowy odgrywa kluczową rolę w podtrzymywaniu używania narkotyków, będąc jednym z głównych objawów SUD. Stan ten wiąże się z neuroadaptacją mezolimbiczną i glutaminergiczną wywołaną przez narkotyki lub zachowania i polega na zmniejszonej kontroli poznawczej oraz zwiększonym pobudzeniu glutaminergicznym w odpowiedzi na potencjalne nagrody związane z narkotykami. Ciągłe używanie substancji uzależniających, poprzez powtarzającą się potencjalizację układu dopaminergicznego (DA) mezolimbicznego, wywołuje silne i długotrwałe zmiany w ogólnej dynamice obwodów neuronalnych kontrolujących zachowania motywacyjne.

Czy aripiprazol zmienia paradygmat leczenia pacjentów z podwójną diagnozą?

Przeprowadzony przegląd systematyczny miał na celu zbadanie skuteczności aripiprazolu w leczeniu pacjentów z podwójną diagnozą oraz ocenę jego wpływu na abstynencję, głód i inne objawy psychiatryczne. Badanie przeprowadzono w bazach PubMed, Scopus i Web of Science, stosując określone kryteria włączenia i wyłączenia. Z początkowej puli 655 artykułów, po usunięciu duplikatów i zastosowaniu kryteriów wykluczenia, do analizy jakościowej włączono 12 badań. Wśród włączonych badań 6 było randomizowanymi badaniami kontrolowanymi (RCT), a 6 badaniami obserwacyjnymi. Łącznie aripiprazolem leczono 283 pacjentów z podwójną diagnozą (56 kobiet i 227 mężczyzn), z czego 160 uczestniczyło w RCT. Jako grupę kontrolną zrekrutowano 207 osób, z czego tylko 15 stanowiło zdrową kontrolę. Zaburzenia psychiczne leczone jednocześnie z SUD obejmowały zaburzenia schizoafektywne, schizofrenię, chorobę afektywną dwubiegunową, zaburzenia ze spektrum schizofrenii, zaburzenia osobowości, psychozy wywołane substancjami, historię objawów psychotycznych oraz duże zaburzenia depresyjne.

Wyniki były obiecujące – jedenaście z dwunastu badań wykazało poprawę kliniczną po leczeniu aripiprazolem. W szczególności trzy badania podkreśliły znaczącą poprawę jakości życia pacjentów z podwójną diagnozą. Najczęściej badanymi substancjami były kokaina i alkohol, każda w ośmiu badaniach. Osiem badań oceniało głód narkotykowy i wszystkie wykazały jego znaczące zmniejszenie po leczeniu aripiprazolem. Wyniki dotyczące ilości używanych substancji i utrzymania abstynencji nie były jednoznaczne. Dwa badania nie wykazały znaczącego wpływu na zmniejszenie ilości substancji lub utrzymanie abstynencji, podczas gdy inne badania wskazywały na zmniejszenie pozytywnych wyników badań moczu, zmniejszenie ilości używanych substancji, zmniejszenie wydatków na substancje, zmniejszenie objawów odstawienia oraz zmniejszenie nasilenia uzależnienia. Tylko jedno badanie open-label wykazało skuteczność aripiprazolu w połączeniu z topiramatem u pacjentów z podwójną diagnozą po odstawieniu metadonu, co znacząco zmniejszyło wyniki w skalach PANSS i BPRS oraz utrzymało abstynencję u wszystkich pacjentów.

W analizie badań RCT grupa Beresforda porównała aripiprazol (10-30 mg) z perfenazyną (12-24 mg), wykazując znaczące zmniejszenie intensywności i czasu trwania głodu bez istotnych zmian w utrzymaniu abstynencji tylko w grupie aripiprazolu. Podobne wyniki dotyczące głodu uzyskano w innym badaniu porównującym aripiprazol (10-20 mg/dzień) z haloperidolem (15-30 mg/dzień), gdzie wykazano znaczące zmniejszenie głodu oraz wyników w skalach PANSS i BPRS. W tym samym badaniu aripiprazol wykazał znaczące zmniejszenie zarówno głodu, jak i wyników PANSS, ale nie BPRS, w porównaniu z kwetiapiną (300-600 mg/dzień). Sulaiman i współpracownicy porównali aripiprazol (5-10 mg/dzień) z placebo u pacjentów z uzależnieniem od metamfetaminy i historią psychozy. Grupa aripiprazolu wykazała znacząco lepsze wyniki w redukcji głodu oraz znaczną poprawę w skalach CGI i PANSS, ale nie wypadła lepiej w utrzymaniu abstynencji. Jedno badanie zastosowało aripiprazol (5-15 mg) w połączeniu z escitalopramem (10-20 mg/dzień) u pacjentów z depresją i zaburzeniami używania alkoholu. Grupy escitalopram plus aripiprazol wykazały znacznie lepsze wyniki w redukcji głodu niż escitalopram plus placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic w utrzymaniu abstynencji ani w skalach BDI i CGI.

Czy profil bezpieczeństwa i mechanizmy działania aripiprazolu sprzyjają terapii?

Aripiprazol wykazał dobry profil bezpieczeństwa i tolerancji we wszystkich włączonych badaniach. Nie odnotowano istotnych zmian w parametrach podstawowych ani wystąpienia ostrych objawów pozapiramidowych, napadów padaczkowych czy zdarzeń sercowych. Najczęstsze działania niepożądane miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Nudności i wymioty były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które w rzadkich przypadkach prowadziły do przerwania leczenia. Bezsenność i ból głowy to inne częste działania niepożądane, po których następowały zaburzenia ruchu, takie jak drżenie, pobudzenie lub akatyzja.

Skuteczność aripiprazolu w redukcji głodu narkotykowego można częściowo wyjaśnić jego częściowym agonizmem receptorów dopaminowych DRD2 i DRD3. Receptory dopaminowe D1, D2 i D3 odgrywają kluczową rolę w poszukiwaniu substancji i podtrzymywaniu uzależnienia. Receptory D1 o niskim powinowactwie, które stymulują sygnalizację cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), są zaangażowane w ostrą nagrodę narkotykową i podtrzymywanie motywacji do przyjmowania narkotyków. Natomiast receptory D2 i hamowanie sygnalizacji cAMP są stymulowane przez fazową i toniczną aktywność dopaminergiczną. Aktywacja receptora D2 może przeciwdziałać nagrodzie narkotykowej. Różne polimorfizmy genu DRD2 wydają się odgrywać ważną rolę w uwrażliwianiu receptorów D2 na aripiprazol, w szczególności DRD2/ANKK1 Taq1A wydaje się być związany ze skutecznością i rozwojem działań niepożądanych leku. Ponadto receptory D3 o wysokim powinowactwie są związane z zachowaniem poszukiwania narkotyków. Sygnalizacja DRD3 w brzusznym putamen jest również krytycznym i specyficznym mediatorem nawrotu poszukiwania kokainy po długotrwałej abstynencji.

Czy długodziałające leczenie to klucz do sukcesu u pacjentów z podwójną diagnozą?

Jednym z głównych problemów u pacjentów z podwójną diagnozą jest niska zgodność z leczeniem. Długodziałające leki przeciwpsychotyczne (LAI) są stosowane jako terapia podtrzymująca w przewlekłej schizofrenii i wiążą się ze znacznie niższym ryzykiem hospitalizacji lub nawrotu niż doustne leki przeciwpsychotyczne, ponieważ znacznie poprawiają zgodność z terapią. Podobnie, długodziałające leczenie pacjentów z podwójną diagnozą zmniejsza wskaźnik nawrotów i zwiększa przestrzeganie terapii. Wynik ten został potwierdzony przy ocenie długodziałającego aripiprazolu, terapii, która przyniosła pozytywne rezultaty, szczególnie w zakresie zmniejszenia głodu i poprawy parametrów psychometrycznych. Terapia LAI może maksymalizować pozytywne efekty aripiprazolu na poszukiwanie substancji i promować lepszą kontrolę innych objawów psychiatrycznych.

Głównym ograniczeniem tego badania jest duża heterogeniczność włączonych badań pod względem dawkowania i podawania leków, oceny psychometrycznej, używanych substancji, grupy kontrolnej oraz niewielkiej liczby RCT. Ze względu na brak jednorodności między badaniami, autorzy zdecydowali się nie dodawać meta-analizy do tego przeglądu systematycznego. Zgodnie z uzyskanymi wynikami nie ma wyraźnego związku między stosowaniem aripiprazolu a utrzymaniem abstynencji. Potrzeba więcej badań, aby lepiej wyjaśnić związek między zmniejszeniem głodu a spożyciem substancji. Innym możliwym ograniczeniem jest brak zarejestrowanego protokołu przeglądu.

Mimo rosnącej literatury na temat leczenia pacjentów z podwójną diagnozą, aktualna wiedza na temat klinicznych efektów terapii przeciwpsychotycznej jest nadal ograniczona. Obecne wyniki sugerują, że aripiprazol jest związany ze zmniejszeniem głodu substancji i poprawą pierwotnie diagnozowanych chorób, takich jak depresja, psychoza i zaburzenia schizoafektywne. Niemniej jednak potrzebna jest większa liczba RCT na dużych populacjach i bardziej jednorodna kwantyfikacja głodu, aby potwierdzić te ustalenia.

Podsumowanie

Przegląd systematyczny dotyczący skuteczności aripiprazolu w leczeniu pacjentów z podwójną diagnozą objął 12 badań, w których uczestniczyło 283 pacjentów. Jedenaście z dwunastu badań wykazało poprawę kliniczną po zastosowaniu leku. Aripiprazol okazał się szczególnie skuteczny w redukcji głodu narkotykowego, co potwierdzono we wszystkich ośmiu badaniach oceniających ten parametr. Lek wykazał również pozytywny wpływ na jakość życia pacjentów i zmniejszenie nasilenia objawów psychiatrycznych. Mechanizm działania aripiprazolu, związany z częściowym agonizmem receptorów dopaminowych DRD2 i DRD3, może wyjaśniać jego skuteczność w redukcji głodu narkotykowego. Lek charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa, a najczęstsze działania niepożądane mają łagodne lub umiarkowane nasilenie. Szczególnie obiecujące wyniki obserwowano przy zastosowaniu formy długodziałającej, która poprawia przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i zmniejsza ryzyko nawrotów.