Aripiprazol zaburza męską płodność – badanie na modelu Drosophila

Czy aripiprazol wpływa na męską płodność?

Badanie kohortowe przeprowadzone na modelu Drosophila wykazało, że aripiprazol, lek przeciwpsychotyczny trzeciej generacji, wywiera negatywny wpływ na męską płodność poprzez zaburzenie funkcji mitochondriów w komórkach rozrodczych.

W badaniu wykorzystano samce muszek owocowych, które karmiono dietą zawierającą aripiprazol przez okres 11-14 dni. Wcześniejsze badania wykazały, że aripiprazol, poza swoim podstawowym działaniem jako częściowy agonista receptorów dopaminowych D2, hamuje również mitochondrialny kompleks oddechowy I (CI). Muszki Drosophila stanowią dobry model do badania spermatogenezy ze względu na zachowanie kluczowych mechanizmów molekularnych i procesów komórkowych zaangażowanych w rozwój plemników, które są ewolucyjnie konserwowane u różnych gatunków.

Jak aripiprazol zaburza spermatogenezę?

Badacze zaobserwowali, że samce karmione dietą zawierającą aripiprazol wykazywały znaczące zaburzenia w procesie spermatogenezy. W szczególności, w stadium okrągłych spermatyd, gdzie mitochondria tworzą strukturę zwaną nebenkern, zaobserwowano zaburzenie prawidłowego stosunku 1:1 między nebenkern a jądrem komórkowym. Ponadto, w późniejszych stadiach rozwoju, ultrastrukturalna analiza wydłużonych spermatyd wykazała nieprawidłowości w organizacji aksonemy (struktura mikrotubularna) i pochodnych mitochondrialnych. Samce karmione aripiprazolem produkowały znacząco mniej potomstwa w porównaniu do grupy kontrolnej, co potwierdza negatywny wpływ leku na płodność.

Mechanistycznie, aripiprazol powodował obniżenie potencjału błony mitochondrialnej (Δψm) w regionie spermatogonialnym jąder, co wskazuje na upośledzenie funkcji mitochondriów. Równocześnie zaobserwowano znaczący wzrost poziomu mitochondrialnych reaktywnych form tlenu (mtROS). Te zmiany prowadziły do zmniejszenia liczby komórek spermatogonialnych, bez wpływu na ich proliferację czy różnicowanie. Zwiększona ilość mtROS powodowała aktywację szlaku kinazy c-Jun N-terminalnej (JNK) w komórkach otaczających spermatogonia, co prowadziło do degradacji lizosomalnej tych komórek.

Czy antyoksydanty mogą przywrócić funkcję rozrodczą?

Badacze wykazali, że suplementacja antyoksydantami, takimi jak melatonina czy kwas alfa-liponowy, zmniejszała ekspresję markerów degradacji lizosomalnej w spermatogoniach muszek karmionych aripiprazolem. Co więcej, nadekspresja mitochondrialnej dysmutazy ponadtlenkowej 2 (SOD2) w spermatogoniach chroniła przed zaburzeniami indywidualizacji spermatyd i przywracała płodność samców karmionych aripiprazolem.

Aby potwierdzić, że obserwowane efekty są związane z hamowaniem kompleksu I przez aripiprazol, badacze przeprowadzili eksperymenty z wykorzystaniem techniki RNAi do wyciszenia ekspresji ND-75, kluczowej podjednostki kompleksu I. Wyciszenie ND-75 w spermatogoniach prowadziło do podobnych zaburzeń jak te obserwowane po podaniu aripiprazolu, w tym do zwiększonej degradacji lizosomalnej spermatogoniów i zmniejszenia liczby zindywidualizowanych spermatyd.

Czy zmiany strukturalne mitochondriów wpływają na funkcje rozrodcze?

Ważne jest to, że badacze nie zaobserwowali zmian w zachowaniach godowych samców karmionych aripiprazolem. Pomimo że aripiprazol moduluje przekaźnictwo dopaminergiczne, które u Drosophila może wpływać na zachowania godowe, nie stwierdzono istotnych zmian w indeksie godowym ani w czasie latencji. Wskazuje to, że obniżona płodność wynikała bezpośrednio z zaburzeń spermatogenezy, a nie ze zmian w zachowaniach rozrodczych.

Badacze wykazali również, że u muszek karmionych aripiprazolem występowały zmiany w strukturze mitochondrialnej w późnych spermatocytach, w tym zwiększenie średnicy struktur zwanych “mitoball” – agregatów mitochondrialnych tworzących się po mitozie. Ponadto, zaobserwowano zmniejszenie liczby cystycznych wypukłości (CBs) i worków odpadowych (WBs) – struktur ważnych w procesie indywidualizacji spermatyd, które można wykryć poprzez barwienie aktywnej kaspazy Dcp-1.

Jak wyniki badania mogą wpłynąć na praktykę kliniczną?

Interesujące jest to, że badacze zaobserwowali zwiększoną asocjację komórek spermatogonialnych wykazujących pozytywne barwienie LysoTracker (marker degradacji lizosomalnej) z komórkami cystycznymi wykazującymi aktywność JNK. Sugeruje to, że komórki cystyczne z aktywowanym szlakiem JNK mogą być zaangażowane w fagocytozę uszkodzonych spermatogoniów. Ta asocjacja była zmniejszona, gdy do diety zawierającej aripiprazol dodawano antyoksydanty.

Wyniki te mają potencjalne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście rosnącego stosowania aripiprazolu u młodych mężczyzn i nastolatków. Badania na szczurach i myszach również wykazały, że aripiprazol gromadzi się w jądrach i powoduje utratę komórek germinalnych oraz zmiany morfologiczne w komórkach Sertoliego. U ludzi aripiprazol może osiągać stężenia we krwi między 0,1 a 1 μM i ma wysoką objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, co wskazuje na obecność leku w układzie pozanaczyniowym.

Autorzy sugerują, że u pacjentów leczonych aripiprazolem należy monitorować parametry płodności, a suplementacja antyoksydantami mogłaby potencjalnie złagodzić negatywne skutki leku na męski układ rozrodczy. Jednak potrzebne są dalsze badania, aby zrozumieć korzyści i ograniczenia suplementacji antyoksydantami podczas przyjmowania leków przeciwpsychotycznych.

Podsumowując, badanie to ujawnia nowy mechanizm toksyczności aripiprazolu, polegający na zaburzeniu funkcji mitochondriów i zwiększeniu poziomu ROS w komórkach rozrodczych, co prowadzi do upośledzenia spermatogenezy i obniżenia płodności. Wyniki te podkreślają znaczenie monitorowania efektów ubocznych leków przeciwpsychotycznych na układ rozrodczy oraz sugerują potencjalne strategie terapeutyczne mające na celu złagodzenie tych efektów.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na modelu Drosophila wykazało, że aripiprazol – lek przeciwpsychotyczny trzeciej generacji – negatywnie wpływa na męską płodność poprzez zaburzenie funkcji mitochondriów w komórkach rozrodczych. Mechanizm tego działania polega na hamowaniu mitochondrialnego kompleksu oddechowego I, co prowadzi do obniżenia potencjału błony mitochondrialnej i znaczącego wzrostu reaktywnych form tlenu. Te zmiany wywołują aktywację szlaku kinazy JNK w komórkach otaczających spermatogonia, prowadząc do ich degradacji lizosomalnej i zmniejszenia liczby tych komórek. W efekcie dochodzi do zaburzeń w procesie spermatogenezy, nieprawidłowości w strukturze spermatyd oraz istotnego obniżenia płodności samców. Badacze wykazali, że suplementacja antyoksydantami, takimi jak melatonina czy kwas alfa-liponowy, oraz nadekspresja mitochondrialnej dysmutazy ponadtlenkowej mogą chronić przed tymi zaburzeniami i przywracać płodność. Co istotne, obserwowane zmiany nie wynikały ze zmian w zachowaniach godowych, lecz bezpośrednio z zaburzeń spermatogenezy. Wyniki mają istotne znaczenie kliniczne, szczególnie wobec rosnącego stosowania aripiprazolu u młodych mężczyzn i nastolatków. Autorzy sugerują konieczność monitorowania parametrów płodności u pacjentów leczonych tym lekiem oraz rozważenie suplementacji antyoksydantami jako potencjalnej strategii łagodzącej negatywne skutki aripiprazolu na męski układ rozrodczy, choć potrzebne są dalsze badania w tym zakresie.