Aripiprazole lauroxil – przełomowy lek w terapii schizofrenii

Czym jest nowoczesny lek przeciwpsychotyczny AL?

Aripiprazole lauroxil (AL) to długodziałający iniekcyjny (LAI) lek przeciwpsychotyczny, który dostarcza stabilnych stężeń aripiprazolu przez wydłużony okres, umożliwiając elastyczne dawkowanie co 4, 6 lub 8 tygodni. Został opracowany z wykorzystaniem technologii proleku, co pozwala na powolne, kontrolowane uwalnianie substancji aktywnej.

Metodyka badania naukowego obejmowała kilka kluczowych badań klinicznych, w tym 12-tygodniowe randomizowane, podwójnie zaślepione badanie z kontrolą placebo oceniające skuteczność i bezpieczeństwo AL w dawkach 441 mg i 882 mg podawanych co miesiąc, 25-tygodniowe badanie ALPINE (z aktywną kontrolą – paliperidone palmitate) oceniające schemat dawkowania co 2 miesiące (1064 mg) wraz z 1-dniowym schematem inicjacji, oraz długoterminowe badania bezpieczeństwa trwające do 3,5 roku. Badania fazy 3 i 4 zostały zaprojektowane, aby ocenić skuteczność AL w leczeniu ostrych objawów schizofrenii, a także bezpieczeństwo i tolerancję podczas długotrwałego stosowania.

Kto był badany? Badania obejmowały dorosłych pacjentów ze schizofrenią w różnych fazach choroby – zarówno z ostrym zaostrzeniem objawów, jak i w fazie stabilizacji. W badaniu ALPINE uczestniczyli pacjenci hospitalizowani z powodu ostrej schizofrenii, którzy następnie przechodzili do leczenia ambulatoryjnego. Ponadto przeprowadzono badania u pacjentów stabilnych klinicznie, którzy przechodzili z innego leku przeciwpsychotycznego LAI na AL. W 12-tygodniowym badaniu kluczowym uczestniczyło łącznie 622 pacjentów (207 otrzymało AL 441 mg, 208 AL 882 mg, a 207 placebo). W badaniu ALPINE wzięło udział 200 pacjentów (99 w grupie AL i 101 w grupie paliperidone palmitate), a w długoterminowych badaniach bezpieczeństwa uczestniczyło 478 pacjentów (110 otrzymujących AL 441 mg i 368 otrzymujących AL 882 mg).

Jakie mechanizmy leżą u podstaw działania AL?

Opis badania koncentrował się na ocenie skuteczności i bezpieczeństwa AL w różnych dawkach i schematach podawania. Opracowano dwa sposoby inicjacji leczenia: tradycyjny 21-dniowy schemat z suplementacją doustnego aripiprazolu oraz nowatorski 1-dniowy schemat wykorzystujący formulację AL_NCD (NanoCrystal Dispersion) w połączeniu z jednorazową dawką 30 mg doustnego aripiprazolu. AL_NCD zawiera nanokrystaliczne cząsteczki, które rozpuszczają się szybciej niż standardowa formulacja AL, umożliwiając szybsze osiągnięcie terapeutycznych stężeń aripiprazolu we krwi. Dostępne są różne dawki AL (441 mg, 662 mg, 882 mg i 1064 mg), odpowiadające różnym ekwiwalentom doustnego aripiprazolu (10 mg, 15 mg i 20 mg lub więcej dziennie). Istotną cechą AL jest jego przedłużony okres półtrwania (54-57 dni), co zapewnia stabilne stężenia leku z minimalną zmiennością i umożliwia elastyczne schematy dawkowania.

Aripiprazole, będący podstawą AL, jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym o częściowej aktywności agonistycznej wobec receptorów serotoninowych 5-HT_1A i antagonistycznej wobec receptorów 5-HT_2A. Wykazuje również częściową aktywność agonistyczną wobec receptorów dopaminowych D2, co odróżnia go od wcześniejszych leków przeciwpsychotycznych. Doustny aripiprazol ma stosunkowo długi okres półtrwania (około 75 godzin), a stan stacjonarny osiąga w 14. dniu. Ma ugruntowaną historię skuteczności w leczeniu schizofrenii oraz korzystny profil bezpieczeństwa, z niskim ryzykiem późno pojawiających się działań niepożądanych podczas długotrwałego stosowania.

Technologia proleku zastosowana w AL polega na dołączeniu kwasu laurynowego (ogona kwasu tłuszczowego) do cząsteczki aripiprazolu za pomocą technologii LinkeRx. Po podaniu AL, ogon kwasu tłuszczowego jest odcinany od łącznika przez esterazy, a następnie łącznik oddziela się od cząsteczki aripiprazolu poprzez hydrolizę, uwalniając cząsteczki aripiprazolu do krwiobiegu. Szybkość rozpuszczania i uwalniania AL jest dodatkowo regulowana przez rozmiar cząstek krystalicznych – większe cząstki rozpuszczają się wolniej niż mniejsze ze względu na niższy stosunek powierzchni do objętości.

Czy badania kliniczne potwierdzają skuteczność AL?

Wyniki badań wykazały, że AL skutecznie redukuje objawy schizofrenii mierzone skalą PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). W 12-tygodniowym badaniu kluczowym obie dawki AL (441 mg i 882 mg co miesiąc) wykazały istotną statystycznie poprawę w porównaniu z placebo (p<0,001). Współczynnik d Cohena dla połączonych dawek AL wynosił 0,61 (95% CI: 0,44-0,79), a liczba pacjentów, których należy leczyć (NNT) na podstawie ≥30% poprawy wyniku PANSS wynosiła 6 (95% CI: 5-11). Skuteczność była widoczna niezależnie od płci i wieku pacjentów, w tym również u osób poniżej 30. roku życia. AL wykazał skuteczność także u pacjentów z najcięższymi objawami (wynik PANSS >92) na początku badania.

W badaniu ALPINE AL 1064 mg podawany co 2 miesiące, rozpoczęty schematem 1-dniowym, wykazał znaczącą redukcję wyniku PANSS po 4 tygodniach (p<0,001), a poprawa utrzymywała się przez cały 25-tygodniowy okres badania. Istotne statystycznie zmniejszenie wyniku CGI-S oraz podskal PANSS (Pozytywnej, Negatywnej i Ogólnej Psychopatologii) obserwowano również po 25 tygodniach leczenia AL. Podobne istotne statystycznie redukcje zaobserwowano także w grupie kontrolnej leczonej paliperidone palmitate, jednak badanie nie było zaprojektowane do porównania między grupami.

Długoterminowe, otwarte badania AL wykazały trwałość efektu terapeutycznego przez okres do 3,5 roku. Pacjenci, którzy ukończyli 12-tygodniowe badanie kluczowe i kontynuowali leczenie w 52-tygodniowym badaniu bezpieczeństwa, wykazali utrzymującą się poprawę w wynikach PANSS i CGI-S przez rok ciągłej ekspozycji na AL. W analizie post-hoc 112 tygodni ciągłych danych (w tym 52-tygodniowe badanie i długoterminowe rozszerzenie), objawy (wynik PANSS) i nasilenie choroby (CGI-S) poprawiały się w trakcie analizy. Podobnie jak w przypadku doustnego aripiprazolu, nie zaobserwowano efektu zależnego od dawki między grupami.

AL wykazał również pozytywny wpływ na funkcjonowanie społeczne pacjentów. W analizach wtórnych i post-hoc 12-tygodniowego badania kluczowego, pacjenci leczeni AL 441 mg lub 882 mg co miesiąc mieli znacząco wyższe wskaźniki odpowiedzi (≥30% poprawa wyniku PANSS) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo oraz znacznie większą poprawę w podskalach PANSS i 5-czynnikowych wynikach PANSS. Leczenie AL wiązało się również ze znaczną poprawą funkcjonowania społecznego, opartą na wynikach Podskali Prospołecznej PANSS, oraz złagodzeniem pobudzenia/wrogości z redukcją wyników komponenty pobudzenia PANSS i punktów wrogości w porównaniu z placebo. Wyniki funkcjonalne oceniano również za pomocą skali Personal and Social Performance (PSP), gdzie zaobserwowano znaczącą poprawę w porównaniu z placebo w całkowitym wyniku PSP i wyniku domeny zachowań niepokojących i agresywnych.

W badaniu ALPINE pacjenci zgłaszali stabilną jakość życia mierzoną kwestionariuszem Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire–Short Form przez cały okres ambulatoryjny. Większość pacjentów pozostała zadowolona lub bardzo zadowolona z leczenia AL, a ich opiekunowie zgłaszali zmniejszenie obciążenia opieką. Znaczącą poprawę w zakresie jakości życia związanej ze zdrowiem psychicznym zaobserwowano przez 124 tygodnie w połączonych badaniach 52-tygodniowych i długoterminowych na podstawie wyników Mental Component Summary kwestionariusza SF-36v2.

Czy AL zapewnia korzystny profil bezpieczeństwa?

Profil bezpieczeństwa i tolerancji AL był zgodny z profilem doustnej formulacji aripiprazolu zarówno u pacjentów hospitalizowanych, jak i ambulatoryjnych z ostrym zaostrzeniem schizofrenii, u pacjentów stabilnych klinicznie rozpoczynających AL po zmianie z innego LAI, oraz podczas długotrwałej ciągłej ekspozycji. Technologia proleku nie wpłynęła na bezpieczeństwo ani tolerancję AL. Kwas laurynowy (ogon kwasu tłuszczowego) jest głównym składnikiem olejów kokosowego i z ziaren palmowych, a cząsteczka łącznika jest hydrolizowana do normalnego pośrednika metabolicznego w metabolizmie kwasów tłuszczowych.

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była akatyzja, występująca u około 11,5% pacjentów leczonych AL w 12-tygodniowym badaniu kluczowym (w porównaniu z 4,3% w grupie placebo). Akatyzja była generalnie zgłaszana wcześnie w trakcie leczenia AL; pierwsze przypadki akatyzji zgłaszano głównie w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia AL, a wyższe wskaźniki nie były obserwowane przy dłuższej ekspozycji. Niewielu pacjentów przerwało leczenie AL z powodu akatyzji (2/478 podczas do 180 tygodni otwartego leczenia AL; 0/99 pacjentów leczonych AL w 25-tygodniowym badaniu ALPINE).

AL wykazuje minimalne skutki metaboliczne, niewielki wpływ na masę ciała i parametry lipidowe. Od 2% do 3% pacjentów leczonych AL w 12-tygodniowym badaniu kluczowym i 9% tych, którzy otrzymali AL w 25-tygodniowym badaniu ALPINE, zgłosiło przyrost masy ciała jako działanie niepożądane. W analizie profili metabolicznych i endokrynnych pacjentów włączonych do 52-tygodniowego badania bezpieczeństwa, AL (441 mg lub 882 mg co 4 tygodnie) był związany ze średnią (SD) zmianą masy ciała o +0,8 (5,9) kg; 18,4% pacjentów miało ≥7% wzrost masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową. Wśród pacjentów z do 3,5 roku leczenia AL w połączonych badaniach bezpieczeństwa 52-tygodniowych i długoterminowych, 6,1% zgłosiło działanie niepożądane w postaci przyrostu masy ciała.

Zgodnie ze znanymi efektami aripiprazolu, podczas leczenia AL obserwowano niewielkie zmiany stężenia prolaktyny w osoczu u pacjentów płci męskiej i żeńskiej w badaniu ALPINE. Średnie (SD) stężenia prolaktyny zmniejszyły się od wartości wyjściowej do ostatniej oceny w 52-tygodniowym badaniu (mężczyźni: -8,7 [14,7] ng/ml; kobiety: -14,9 [43,4] ng/ml) oraz w połączonych badaniach długoterminowych (mężczyźni: -6,7 [16,5] ng/ml; kobiety: -16,5 [45,2] ng/ml).

Częstość występowania bólu w miejscu wstrzyknięcia była generalnie niska w badaniach klinicznych AL fazy 3 lub 4, przy czym mniej niż 5% pacjentów zgłaszało działania niepożądane związane z bólem w miejscu wstrzyknięcia w 12-tygodniowym badaniu kluczowym, u pacjentów zmieniających inne LAI i w połączonych badaniach długoterminowych. Ból w miejscu wstrzyknięcia zgłosiło 17,2% pacjentów leczonych AL w badaniu ALPINE, które obejmowało dodatkowe wstrzyknięcie (AL_NCD) na początku i wstrzyknięcia placebo w celu utrzymania zaślepienia. Ból w miejscu wstrzyknięcia występował najczęściej na początku leczenia, związany z AL_NCD i/lub pierwszym wstrzyknięciem AL. Niewiele działań niepożądanych związanych z bólem w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano po 4 tygodniu.

Jakie korzyści ekonomiczne i terapeutyczne przynosi AL?

Dane z rzeczywistej praktyki klinicznej dotyczące stosowania AL są coraz bardziej dostępne, a wykorzystanie opieki zdrowotnej i koszty związane z AL zostały już zbadane. W retrospektywnej analizie danych Medicaid (kwiecień 2015 – grudzień 2017) dla pacjentów z kodem diagnostycznym schizofrenii, nie było istotnej zmiany w ogólnych kosztach całkowitych z wszystkich przyczyn od 6-miesięcznego okresu przed pierwszym roszczeniem dotyczącym AL (wartość wyjściowa) do 6-miesięcznego okresu obserwacji. Znaczący wzrost kosztów farmaceutycznych od wartości wyjściowej do okresu obserwacji został zrównoważony przez zmniejszenie wykorzystania opieki szpitalnej i kosztów oraz wykorzystania oddziałów ratunkowych związanych ze zdrowiem psychicznym. Średnia liczba hospitalizacji z wszystkich przyczyn na pacjenta znacznie się zmniejszyła między okresem wyjściowym a okresem obserwacji. Największe redukcje kosztów hospitalizacji, a także hospitalizacji z wszystkich przyczyn i związanych ze zdrowiem psychicznym oraz wizyt na oddziałach ratunkowych zaobserwowano wśród pacjentów, którym przepisano doustny lek przeciwpsychotyczny (a nie LAI lub brak leku przeciwpsychotycznego) przed rozpoczęciem AL.

Wnioski z przeprowadzonych badań wskazują, że AL stanowi skuteczną opcję terapeutyczną zarówno w leczeniu ostrych objawów, jak i długoterminowej terapii podtrzymującej schizofrenii. AL został opracowany przy użyciu technologii proleku do powolnego rozpuszczania, aby zapewnić LAI przeciwpsychotyczny o kilku mocach dawki (niższej, pośredniej i wyższej, odpowiadającej dawkom doustnym aripiprazolu 10, 15 i 20 mg lub więcej na dobę) do stosowania w różnych odstępach dawkowania (4, 6 lub 8 tygodni) w celu zaspokojenia indywidualnych potrzeb pacjentów w zakresie opieki medycznej i jakości opieki. 12-tygodniowe badanie kluczowe kontrolowane placebo, 25-tygodniowe badanie ALPINE kontrolowane aktywnie oraz dodatkowe badania otwarte dostarczają danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania AL w przypadku ostrej schizofrenii u dorosłych oraz jako ciągłego leczenia podtrzymującego podczas przejść ze szpitala do ambulatorium, po zmianie z innego LAI przeciwpsychotycznego i w długoterminowym leczeniu podtrzymującym. Ponadto, na podstawie wyników badania ALPINE, AL można rozpocząć w 1 dzień (AL_NCD + 30 mg doustnego aripiprazolu) bez żadnej suplementacji doustnej po 1. dniu, a ta pierwsza formulacja LAI aripiprazolu podawana co 2 miesiące zapewnia skuteczne leczenie podtrzymujące w czasie.

Podsumowanie

Aripiprazole lauroxil (AL) to innowacyjny lek przeciwpsychotyczny wykorzystujący technologię proleku, który zapewnia stabilne stężenie substancji czynnej przez długi okres. Badania kliniczne, w tym 12-tygodniowe randomizowane badanie z kontrolą placebo oraz 25-tygodniowe badanie ALPINE, wykazały znaczącą skuteczność AL w redukcji objawów schizofrenii mierzonych skalą PANSS. Lek charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa, z akatyzją jako najczęstszym działaniem niepożądanym występującym u 11,5% pacjentów. AL wykazuje minimalny wpływ na parametry metaboliczne i masę ciała. Technologia proleku wykorzystana w AL polega na połączeniu kwasu laurynowego z cząsteczką aripiprazolu, co umożliwia kontrolowane uwalnianie substancji aktywnej. Lek oferuje elastyczne dawkowanie co 4, 6 lub 8 tygodni, dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjentów. Dane z praktyki klinicznej wskazują na potencjalne korzyści ekonomiczne związane ze zmniejszeniem częstości hospitalizacji i wizyt na oddziałach ratunkowych podczas stosowania AL.

Bibliografia

Citrome Leslie, Correll Christoph U, Cutler Andrew J, Dunbar Martin, Hoberg Amber R, Hopkinson Craig, Mattingly Gregory W, McGrory James A, Rege Bhaskar, Weiden Peter J and McDonnell David. Aripiprazole Lauroxil: Development and Evidence-Based Review of a Long-Acting Injectable Atypical Antipsychotic for the Treatment of Schizophrenia. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2025, 21(11), 575-596. DOI: https://doi.org/10.2147/NDT.S499367.