W ostatnich badaniach naukowych zespół badawczy skupił się na potencjale terapeutycznym aripiprazolu, znanego jako lek psychotropowy, w połączeniu z inhibitorem syntazy glukozyloceramidu (GCS) Genz-123346. Badania te dostarczają nowych, istotnych informacji na temat zastosowania aripiprazolu w terapii raka wątrobowokomórkowego (HCC), który jest jednym z głównych powodów zgonów nowotworowych na świecie. Ze względu na późną diagnozę i ograniczone opcje terapeutyczne, poszukiwanie skutecznych alternatyw dla powszechnie stosowanych terapii pozostaje istotnym wyzwaniem klinicznym.
Wyniki badań nad aripiprazolem i Genz-123346
Badania wykazały, że zarówno Genz, jak i aripiprazol wpływają na proliferację komórek rakowych HCC, redukując liczbę komórek wchodzących w fazę S cyklu komórkowego. W przypadku zastosowania 5 µM obu leków, zaobserwowano znaczący wzrost liczby komórek zatrzymanych w fazie G2/M, co sugeruje, że leki te skutecznie hamują cykl komórkowy. Zmniejszenie ekspresji cyklin A i E, które są kluczowe dla przejścia komórek do mitozy, wskazuje na ich potencjalne działanie przeciwnowotworowe.
Wpływ na apoptozę i nekrozę
W badaniach stwierdzono również, że połączenie Genz i aripiprazolu prowadzi do zwiększenia liczby komórek apoptotycznych i nekrotycznych. W przypadku komórek Hepa 1-6, sam Genz wykazywał silniejsze działanie indukujące apoptozę w porównaniu do aripiprazolu, co może być istotne w kontekście terapii nowotworowej.
Interakcja z funkcją lizosomów
Analiza funkcji lizosomów wykazała, że połączenie Genz i aripiprazolu znacząco zwiększało wchłanianie barwnika lysotracker, co sugeruje, że oba leki wpływają na funkcję lizosomów. Dodatkowo, zwiększenie ekspresji markera autofagii Lc3 II oraz zmiany w ultrastrukturze lizosomów mogą wskazywać na zaburzenia w metabolizmie lipidów, co jest istotne w kontekście nowotworów.
Wpływ na funkcję mitochondriów
Badania wykazały również, że Genz i aripiprazol wpływają na funkcję mitochondriów, co było potwierdzone przez zmiany w intensywności fluorescencji barwnika mitotracker. Zastosowanie wyższych stężeń obu leków prowadziło do obniżenia oddychania mitochondrialnego, co może być jednym z mechanizmów ich działania przeciwnowotworowego.
Skuteczność w połączeniu z chemioterapią
Badania wykazały, że aripiprazol, szczególnie w połączeniu z Genz, znacząco zwiększa skuteczność cytostatyków, takich jak sorafenib i doksorubicyna. W przypadku zastosowania tych leków razem, zaobserwowano znaczne zahamowanie wzrostu komórek rakowych w hodowli dwuwymiarowej oraz w modelach mikrosfer nowotworowych. To sugeruje, że kombinacja aripiprazolu z Genz i chemioterapeutykami może stanowić nową, obiecującą strategię terapeutyczną w leczeniu HCC.
Model mikrosfer nowotworowych
W badaniach z wykorzystaniem modelu mikrosfer nowotworowych, połączenie Genz i aripiprazolu z sorafenibem lub doksorubicyną prowadziło do niemal całkowitego zahamowania wzrostu mikrosfer Huh7. Najskuteczniejsza okazała się kombinacja Genz i aripiprazolu w połączeniu z sorafenibem, co podkreśla potencjał tej terapii w kontekście nowotworów wątrobowych.
Podsumowanie i przyszłe kierunki badań
Podsumowując, badania nad zastosowaniem aripiprazolu w terapii raka wątrobowokomórkowego w połączeniu z inhibitorem GCS Genz-123346 oraz cytostatykami wykazały obiecujące wyniki. Wskazują one na możliwość zastosowania tych połączeń w terapii HCC, co może przyczynić się do poprawy wyników leczenia pacjentów. Warto jednak podkreślić, że dalsze badania kliniczne są niezbędne do potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa tych terapii w praktyce klinicznej.
Bibliografia
Jennemann Richard, Volz Martina, Frias-Soler Roberto Carlos, Schulze Almut, Richter Karsten, Kaden Sylvia and Sandhoff Roger. Glucosylceramide Synthase Inhibition in Combination with Aripiprazole Sensitizes Hepatocellular Cancer Cells to Sorafenib and Doxorubicin. International Journal of Molecular Sciences 2024, 26(1), 7-34. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms26010304.
