Schizofrenia – wyzwania terapeutyczne i mechanizmy działania leków

Czym jest schizofrenia i jakie wyzwania terapeutyczne stoją przed lekarzem?

Schizofrenia to ciężkie przewlekłe zaburzenie psychiczne charakteryzujące się urojeniami, dezorganizacją mowy, halucynacjami i upośledzeniem funkcji wykonawczych. Choroba ta wiąże się z wysokim wskaźnikiem niepełnosprawności i znacznym ogólnym obciążeniem chorobowym. Mechanizm patologiczny schizofrenii jest złożony i obejmuje neurotransmitery, w tym dopaminę, glutaminian i serotoninę. Schizofrenia dotyka około 1% światowej populacji i znajduje się wśród 10 głównych przyczyn niepełnosprawności na świecie. Obecnie główne metody leczenia schizofrenii obejmują terapię biologiczną (głównie leki przeciwpsychotyczne), terapię fizyczną (np. elektrowstrząsy) oraz terapię psychologiczną (np. terapię poznawczo-behawioralną). Terapia lekami przeciwpsychotycznymi jest preferowaną metodą kontroli objawów. Atypowe lub przeciwpsychotyczne leki drugiej generacji (SGA) (np. risperidon, aripiprazol i amisulpryd) łagodzą objawy psychotyczne głównie poprzez regulację dopaminy i innych neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym, zazwyczaj z mniejszymi objawami pozapiramidowymi w porównaniu z lekami przeciwpsychotycznymi pierwszej generacji.

SGA często wywołują metaboliczne i endokrynne skutki uboczne, w tym przyrost masy ciała, podwyższony poziom prolaktyny i senność, co znacząco wpływa na jakość życia pacjentów i zmniejsza przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Podwyższony poziom prolaktyny jest częstym skutkiem ubocznym leków przeciwpsychotycznych, szczególnie w przypadku leków takich jak amisulpryd, które blokują receptory dopaminowe. Prolaktyna jest hormonem plejotropowym zaangażowanym w wiele procesów fizjologicznych, w tym funkcje immunologiczne, reprodukcyjne i metaboliczne. Objawy patologicznego podwyższenia prolaktyny obejmują brak miesiączki, mlekotok, dysfunkcję seksualną i niepłodność.

Jak leki przeciwpsychotyczne różnicują mechanizmy regulacji prolaktyny?

Amisulpryd znacząco różni się od innych SGA ze względu na swój unikalny profil wiązania receptorów, charakteryzujący się wyższą selektywnością i powinowactwem do receptorów dopaminowych D2 niż do receptorów serotoninergicznych, z preferencyjnym wiązaniem do presynaptycznych receptorów D2, co klasyfikuje go jako “atypowy” atypowy lek przeciwpsychotyczny. Jego znaczące podwyższenie poziomu prolaktyny wynika głównie z ograniczonej przepuszczalności przez barierę krew-mózg, powodując znaczną blokadę receptorów D2 w przysadce mózgowej, znajdującej się poza barierą krew-mózg. Aripiprazol zmniejsza podwyższenie poziomu prolaktyny wywołane przez leki przeciwpsychotyczne. Metaanaliza wykazała, że aripiprazol w niskiej dawce (<5 mg) jest najskuteczniejszym leczeniem podwyższonego poziomu prolaktyny wywołanego przez leki przeciwpsychotyczne; jednak mechanizm wpływu aripiprazolu na poziom prolaktyny nie jest jasny. Biorąc pod uwagę różnice w regulacji prolaktyny między amisulprydem a aripiprazolem oraz niepełne zrozumienie ich mechanizmów, zbadanie potencjalnych szlaków regulacyjnych ma duże znaczenie kliniczne.

Sieciowa farmakologia i analiza dokowania molekularnego były szeroko stosowane do badania mechanizmów działania leków i przewidywania celów lekowych. Farmakologia sieciowa może być wykorzystana do systematycznej analizy złożonych interakcji lek-choroba, a dokowanie molekularne może być użyte do przewidywania interakcji ligand-cel na poziomie molekularnym. Farmakologia sieciowa i dokowanie molekularne, które mają szerokie zastosowanie w takich dziedzinach jak tradycyjna medycyna chińska i psychiatria, mogą ujawnić potencjalne cele lekowe i ich wpływ na sieci biologiczne oraz walidować te mechanizmy poprzez przewidywanie trybów wiązania między lekami a określonymi celami. W tym badaniu wykorzystano farmakologię sieciową, dokowanie molekularne oraz analizy szlaków Gene Ontology (GO) i Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) do zbadania podobieństw i różnic w regulacji prolaktyny przez aripiprazol i amisulpryd.

W badaniu zastosowano kompleksowe podejście metodologiczne. Na początku zidentyfikowano cele leków poprzez przeszukiwanie baz danych DrugBank, SwissTargetPrediction i PharmMapper. Następnie pozyskano cele związane z schizofrenią i podwyższonym poziomem prolaktyny z baz DISGENET, GeneCards, TTD i OMIM. Po zidentyfikowaniu 300 unikalnych celów dla aripiprazolu i 226 dla amisulprydu oraz 1419 genów związanych ze schizofrenią i 1581 genów związanych z prolaktyną, określono punkty przecięcia między celami leków a celami chorobowymi. Zidentyfikowano 73 potencjalne cele dla aripiprazolu i 51 genów jako potencjalne cele dla amisulprydu w leczeniu schizofrenii z hiperprolaktynemią.

Analiza sieci interakcji białko-białko (PPI) oraz analiza topologiczna wyłoniły kluczowe cele molekularne. Dla aripiprazolu były to: MAPK3, PPARG, GSK3B, DRD2, GRIN2B, CASP3, ALB, ESR1 i IGF1. Natomiast dla amisulprydu kluczowymi celami były: MMP9, ALB, CDC42, mTOR, AKT1, FYN, KDR i GSK3B.

Analiza wzbogacenia GO wykazała, że aripiprazol jest głównie zaangażowany w sygnalizację receptorów sprzężonych z białkiem G, transport jonów, regulację sygnałów, regulację neuroprzekaźników i synaps oraz modulację sygnalizacji MAPK. Analiza wzbogacenia szlaków KEGG ujawniła, że aripiprazol jest głównie wzbogacony w szlakach obejmujących interakcje neuroprzekaźnik-receptor, sygnalizację MAPK, sygnalizację PI3K/AKT, sygnalizację prolaktyny i sygnalizację wapniową. Szlak neuroreceptorowy obejmuje interakcje między neuroprzekaźnikami a ich receptorami, w tym receptory dopaminowe (DRD2, DRD3), receptory serotoninowe (HTR1A, HTR2A) i receptory glutaminianowe (GRIN2B). Aktywacja D2R wyzwala sygnalizację ERK, która hamuje syntezę i uwalnianie prolaktyny (PRL) w przysadce. W komórkach guza przysadki dopamina aktywuje krótką formę receptora dopaminowego D2, prowadząc do zahamowania proliferacji komórek prolaktynowych poprzez stymulację szlaku sygnalizacyjnego ERK. Szlak sygnalizacyjny PI3K/AKT jest kluczowy dla proliferacji komórek, przeżycia i metabolizmu. Progresja cyklu komórkowego napędzana przez PI3K hamuje transkrypcję prolaktyny pośredniczoną przez ERK. Tym samym aripiprazol moduluje syntezę prolaktyny, uwalnianie i proliferację komórek poprzez wiele szlaków sygnalizacyjnych.

Na podstawie analizy wzbogacenia GO, amisulpryd uczestniczy głównie w procesach biologicznych, w tym regulacji transportu jonów, regulacji kaskady MAPK i odpowiedzi na stres oksydacyjny. W oparciu o wzbogacenie KEGG, amisulpryd jest wzbogacony w szlaku sygnalizacyjnym MAPK, szlaku sygnalizacyjnym EGFR, synapsach dopaminergicznych i szlakach związanych z regulacją prolaktyny. Zwiększenie regulacji szlaku AKT prowadzi do zwiększonego autokrynnego wydzielania prolaktyny; ten szlak jest również aktywowany w prolaktynomach. Amisulpryd może regulować syntezę i wydzielanie prolaktyny poprzez kaskadę PI3K/AKT/mTOR, celując w węzeł AKT w szlaku wydzielania prolaktyny. Amisulpryd może również regulować receptor dopaminowy i szlak sygnalizacyjny EGFR, sugerując potencjalne mechanizmy leczenia prolaktynomów i innych zaburzeń neuroendokrynnych.

Czy zaawansowane metody badawcze odsłaniają molekularne cele terapeutyczne?

Przeprowadzono badania dokowania molekularnego, aby określić powinowactwo wiązania aripiprazolu i amisulprydu do ich kluczowych celów. Wyniki dokowania dla aripiprazolu wahały się od -7,0 do -9,4 kcal/mol, a wyniki dokowania dla amisulprydu od -6,1 do -8,1 kcal/mol, co wskazuje na silne powinowactwo wiązania obu leków z ich kluczowymi celami. Aripiprazol osiągnął najwyższy wynik dokowania z MAPK3 (-9,4), tworząc wiązania wodorowe z SER-170 (2,3 Å) i ASP-128 (2,6 Å i 3,3 Å). Amisulpryd osiągnął najwyższy wynik dokowania z ALB (-8,1), tworząc wiązania wodorowe z CYS-245 (3,0 Å), SER-193 (2,7 Å, 3,2 Å, 3,3 Å i 3,4 Å) i ASP-108 (2,7 Å). Wyniki te sugerują, że poziomy prolaktyny mogą być regulowane przez aripiprazol i amisulpryd za pośrednictwem tych kluczowych celów i powiązanych krytycznych szlaków.

Aripiprazol może regulować stan aktywacji MAPK3 pośrednio w celu modulowania poziomów wydzielania prolaktyny. MAPK3 jest kluczowym regulatorem szlaku sygnalizacyjnego MAPK/ERK, który reguluje wzrost komórek, adhezję, przeżycie i różnicowanie poprzez modulowanie transkrypcji genów, translacji białek i przebudowy cytoszkieletu. Aktywacja ERK odgrywa kluczową rolę w regulacji osi podwzgórze-przysadka-gonady. PPARG jest aktywowanym ligandem receptorem jądrowym rozmieszczonym w tkance tłuszczowej, wątrobie, podwzgórzu i komórkach przysadki. Aktywacja PPARG obniża ekspresję receptora estrogenowego alfa poprzez mechanizm degradacji zależny od proteasomu, aby pośrednio modulować poziomy estrogenu. GSK3B jest wielofunkcyjną kinazą serynowo-treoninową, która reguluje funkcje neuronalne w ośrodkowym układzie nerwowym. Szlak sygnalizacyjny GSK3B odgrywa kluczową rolę w patofizjologii zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak schizofrenia, i jest potencjalnym celem dla leków przeciwpsychotycznych. Aripiprazol może łagodzić objawy negatywne i deficyty poznawcze u pacjentów ze schizofrenią poprzez hamowanie aktywności GSK3B w korze przedczołowej.

DRD2 jest receptorem dopaminowym w ośrodkowym układzie nerwowym, który pośredniczy w sygnalizacji dopaminy poprzez sprzężenie białka G z cyklazą adenylanową. W podwzgórzu dopamina hamuje wydzielanie prolaktyny poprzez wiązanie się z DRD2. Dopamina odgrywa kluczową rolę w hamowaniu szlaków sygnalizacyjnych cAMP, PKA i MAPK, które regulują wydzielanie prolaktyny i proliferację komórek. Jako częściowy agonista DRD2, aripiprazol reguluje poziomy prolaktyny poprzez aktywację receptorów D2, ale zapobiega nadmiernej aktywacji. IGF1 jest kluczowym regulatorem osi podwzgórze-przysadka-gruczoł sutkowy. Liczba komórek prolaktynowych przysadki jest znacznie zmniejszona u myszy z wyłączonym genem IGF1. Dodatkowo, szlak sygnalizacyjny MAPK hamuje aktywację promotora prolaktyny indukowaną przez IGF1, co prowadzi do zmniejszonej syntezy prolaktyny. Potencjalna synergia między IGF1 a sygnalizacją estrogenową może przyczyniać się do złożonych efektów aripiprazolu na regulację prolaktyny. ESR1 jest jądrowym receptorem hormonalnym, który pośredniczy w zależnych od estrogenu efektach biologicznych. W podwzgórzu poziomy mRNA ESR1 pozytywnie korelują z kluczowymi czynnikami zaangażowanymi w syntezę prolaktyny. Estrogen reguluje syntezę i wydzielanie prolaktyny w podwzgórzu poprzez wiązanie z ESR1. Aripiprazol może hamować sygnalizację estrogenową, aby zmniejszyć produkcję prolaktyny. Co więcej, estrogen odgrywa kluczową rolę w metabolizmie dopaminy. Estrogen zwiększa syntezę dopaminy, zmniejsza degradację i wychwyt zwrotny dopaminy oraz zwiększa ekspresję receptorów dopaminowych. Wpływ aripiprazolu na ESR1 może pośrednio wpływać na układ dopaminergiczny. Interakcja między estrogenem, dopaminą i sygnalizacją prolaktyny jest złożona, a walidacja eksperymentalna jest wymagana do wyjaśnienia dokładnych mechanizmów.

Główne cele amisulprydu w regulacji wydzielania prolaktyny obejmują MMP9, ALB, CDC42, mTOR, AKT1, FYN, KDR i GSK3B. MMP9 jest członkiem rodziny metaloproteinaz macierzy i jest znacznie nadekspresjonowany u pacjentów z prolaktynomą. Poziomy MMP9 silnie korelują z inwazyjnością guzów przysadki i stopniem patologicznym. Nieprawidłowa ekspresja MMP9 jest związana z patofizjologią kilku zaburzeń psychicznych, takich jak schizofrenia i zaburzenie dwubiegunowe. CDC42, mała GTPaza, wiąże się bezpośrednio z podjednostką p110β w szlaku PI3K, aby zwiększyć aktywność PI3K i aktywować szlak AKT, który jest kluczowy dla proliferacji i przeżycia komórek wydzielających prolaktynę. mTOR jest kluczowym regulatorem metabolizmu i proliferacji komórek. Szlak mTOR jest nieprawidłowo aktywowany w prolaktynomach, co prowadzi do znacznie zwiększonej transkrypcji genu prolaktyny. Długotrwałe leczenie amisulprydem może powodować trwałą aktywację szlaku mTOR, prowadząc do nadmiernej proliferacji i dysfunkcji komórek wydzielających prolaktynę. AKT1 jest centralnym składnikiem szlaku sygnalizacyjnego PI3K/AKT/mTOR, który reguluje metabolizm, proliferację i przeżycie. AKT1 i GSK3B przyczyniają się do hiperprolaktynemii wywołanej przez leki przeciwpsychotyczne u pacjentów ze schizofrenią. AKT1 zwiększa poziomy wydzielania prolaktyny poprzez aktywację szlaku mTOR, który wpływa na proliferację i przeżycie komórek wydzielających prolaktynę. Ponadto, FYN jest nieceptorową kinazą tyrozynową, która oddziałuje z receptorem prolaktyny, aby modulować sygnalizację prolaktyny. KDR reguluje aktywność i przeżycie komórek wydzielających prolaktynę poprzez szlak PI3K/AKT. Amisulpryd reguluje wydzielanie prolaktyny poprzez wiele szlaków sygnalizacyjnych, oddziałując z tymi głównymi celami.

Jakie wnioski płyną z kompleksowej analizy mechanizmów działania leków?

Badanie to ma kilka ograniczeń. Ze względu na jego obliczeniowy charakter, nie można wnioskować o przyczynowości na podstawie uzyskanych wyników. Dodatkowo, wybór genów specyficznych dla schizofrenii może wykluczać szersze mechanizmy biologiczne zaangażowane w regulację prolaktyny. Przyszłe badania powinny zbadać genetyczne nakładanie się między lekami przeciwpsychotycznymi a hiperprolaktynemią w szerszym zakresie stanów, aby rozszerzyć obecne ustalenia. Ponadto, przewidywania uzyskane z farmakologii sieciowej i dokowania molekularnego wymagają empirycznej walidacji poprzez eksperymenty biologiczne w celu potwierdzenia interakcji lek-cel i zaangażowania szlaków.

Podsumowując, aripiprazol i amisulpryd wpływają na regulację prolaktyny poprzez różne mechanizmy molekularne, co tłumaczy różnice w ich profilach skutków ubocznych. Aripiprazol działa głównie poprzez szlaki MAPK, dopaminowe i estrogenowe, podczas gdy amisulpryd oddziałuje na szlaki PI3K/AKT/mTOR i dopaminowe. Silne powiązania z kluczowymi celami (np. MAPK3, DRD2, mTOR, AKT1) podkreślają znaczenie interakcji molekularnych w modulacji działania leków przeciwpsychotycznych. Zdobyta wiedza może być przydatna w praktyce lekarskiej przy wyborze leku oraz w monitorowaniu i prowadzeniu leczenia pacjentów ze schizofrenią, zwłaszcza w kontekście działań niepożądanych związanych z poziomem prolaktyny.

W badaniu tym systematycznie zbadano odrębne mechanizmy molekularne, za pomocą których aripiprazol i amisulpryd wpływają na poziom prolaktyny u pacjentów ze schizofrenią, wykorzystując techniki farmakologii sieciowej i dokowania molekularnego. Na podstawie kompleksowej analizy celów lekowych i chorobowych oraz analiz wzbogacenia szlaków GO i KEGG, aripiprazol i amisulpryd regulują poziomy prolaktyny poprzez wiele szlaków sygnalizacyjnych, w tym szlaki MAPK, PI3K/AKT i receptora dopaminowego. Oba leki wykazały wysokie powinowactwo wiązania do swoich kluczowych celów, sugerując potencjalne mechanizmy regulacji prolaktyny poprzez interakcje z celami. Ustalenia te mają znaczenie kliniczne, wyjaśniając, w jaki sposób aripiprazol i amisulpryd różnie modulują poziomy prolaktyny. Chociaż obecne badanie dostarcza solidnych ram obliczeniowych, niezbędna jest przedkliniczna i kliniczna walidacja tych przewidywań w celu przełożenia tych spostrzeżeń na lepsze wyniki kliniczne.

Podsumowanie

Schizofrenia jest poważnym zaburzeniem psychicznym dotykającym około 1% populacji światowej. W jej leczeniu stosuje się głównie leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji, w tym aripiprazol i amisulpryd. Przeprowadzone badanie wykorzystujące zaawansowane metody farmakologii sieciowej i dokowania molekularnego wykazało, że leki te regulują poziom prolaktyny poprzez odmienne mechanizmy molekularne. Aripiprazol działa głównie poprzez szlaki MAPK, dopaminowe i estrogenowe, podczas gdy amisulpryd wpływa na szlaki PI3K/AKT/mTOR i dopaminowe. Kluczowymi celami molekularnymi dla aripiprazolu są między innymi MAPK3, PPARG i DRD2, natomiast dla amisulprydu – MMP9, ALB i CDC42. Wyniki badań dokowania molekularnego potwierdziły silne powinowactwo obu leków do ich celów molekularnych. Zrozumienie tych mechanizmów może przyczynić się do lepszego doboru terapii i skuteczniejszego monitorowania leczenia pacjentów ze schizofrenią, szczególnie w kontekście działań niepożądanych związanych z poziomem prolaktyny.