Stężenie aripiprazolu kluczem do zapobiegania nawrotom w BP-I

Czy właściwa ekspozycja na aripiprazol chroni pacjentów z BP-I?

Badanie farmakokinetyczno-farmakodynamiczne przedstawione w analizowanym artykule miało na celu określenie zależności między ekspozycją na aripiprazol podawany w formie iniekcji długodziałającej (AOM – aripiprazole once-monthly) a czasem do nawrotu epizodu nastroju u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I (BP-I). Badanie to stanowi ważne uzupełnienie wcześniejszych analiz, które ustaliły wartość progową stężenia aripiprazolu wynoszącą 95 ng/ml jako istotną dla skuteczności leku w schizofrenii.

W pierwszej części badania przeprowadzono zewnętrzną walidację wcześniej opracowanego trójkompartmentowego modelu farmakokinetyki populacyjnej (popPK), który został pierwotnie opracowany na podstawie danych od pacjentów ze schizofrenią. Model zastosowano do danych z badania klinicznego dotyczącego AOM 400 mg u pacjentów z BP-I. Walidacja wykazała, że model dokładnie przewiduje stężenia aripiprazolu w osoczu po podaniu AOM u pacjentów z BP-I, co potwierdziło jego przydatność do obliczania ekspozycji na lek w dalszych analizach.

W drugiej części badania opracowano model zależności między ekspozycją a odpowiedzią (E-R), wykorzystując analizę przeżycia do opisania związku między ekspozycją na aripiprazol a czasem do nawrotu jakiegokolwiek epizodu nastroju. Model wykorzystywał dane z podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo fazy badania BP-I. Kluczowym parametrem ekspozycji było przewidywane stężenie aripiprazolu w osoczu 672 godziny (28 dni) po pierwszej dawce AOM (C_tau) w fazie D badania, reprezentujące wartość stanu stacjonarnego dla ramienia aripiprazolu oraz początkowy etap eliminacji leku w ramieniu placebo.

Badanie kliniczne, z którego pochodziły dane do analizy, składało się z 4 faz: konwersji na doustny aripiprazol (faza A, 4-6 tygodni), stabilizacji doustnego aripiprazolu (faza B, 2-8 tygodni), pojedynczo zaślepionej stabilizacji AOM (faza C, 12-28 tygodni) oraz podwójnie zaślepionej fazy odstawienia, w której pacjentów losowo przydzielono do kontynuacji leczenia podtrzymującego AOM 400 lub do przejścia na placebo (faza D, 52 tygodnie). Badanie przeprowadzono w wielu ośrodkach na całym świecie, a protokół został zatwierdzony przez centralne lub lokalne komisje bioetyczne.

Jak oceniono ekspozycję i ryzyko nawrotu epizodu nastroju?

Próbki osocza do pomiaru stężenia aripiprazolu pobierano przed podaniem doustnego aripiprazolu lub AOM w tygodniach 1, 2, 4, 12 i 28 fazy C oraz przed podaniem AOM w tygodniach 4 i 8 fazy D badania. Aripiprazol analizowano przy użyciu wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) z tandemową spektrometrią mas. Detekcję przeprowadzono przy użyciu spektrometru mas API 5000 z jonizacją elektrorozpylaniem dodatnich jonów.

Punktem końcowym skuteczności był czas od randomizacji do nawrotu jakiegokolwiek epizodu nastroju podczas fazy D badania, zdefiniowany jako spełnienie któregokolwiek z następujących kryteriów: hospitalizacja z powodu epizodu nastroju; wynik w skali YMRS ≥15, MADRS ≥15 i/lub CGI-BP-S >4; poważne zdarzenie niepożądane związane z pogorszeniem choroby; przerwanie leczenia z powodu braku skuteczności lub zdarzenia niepożądanego związanego z pogorszeniem choroby; pogorszenie kliniczne wymagające dodania stabilizatora nastroju, leczenia przeciwdepresyjnego, leku przeciwpsychotycznego lub zwiększenia dawki benzodiazepin; aktywne myśli samobójcze.

Analiza objęła 265 pacjentów, z których 132 przydzielono losowo do grupy AOM, a 133 do grupy placebo. Eksploracyjna analiza danych wykazała, że średnie stężenie C_tau po pierwszej dawce w fazie D wynosiło 170,5 ng/ml dla pacjentów w grupie AOM i 78,7 ng/ml dla pacjentów w grupie placebo. Większy odsetek pacjentów otrzymujących placebo (51,1%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi AOM (26,5%) doświadczył nawrotu epizodu nastroju.

Co mówią wyniki modelu E-R o zależności między stężeniem a nawrotami?

Ostateczny model E-R wykazał, że wyższe stężenie aripiprazolu C_tau wiązało się z wyższym prawdopodobieństwem przeżycia (tj. niższym ryzykiem nawrotu jakiegokolwiek epizodu nastroju). Współczynnik dla efektu C_tau wynosił -0,00346 (względny błąd standardowy 44%), współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,99655 z 95% przedziałem ufności 0,9936-0,9995, a wartość p wynosiła 0,0230. Model wskazywał, że dla każdego wzrostu stężenia aripiprazolu C_tau o 1 ng/ml, przewidywane ryzyko nawrotu epizodu nastroju zmniejszało się o 0,34%.

Dodatkowo, stężenie aripiprazolu wynoszące 95 ng/ml zostało przetestowane jako nowy model (kategoryczny) w populacji BP-I i okazało się istotnym predyktorem czasu do nawrotu epizodu nastroju (p=0,0270). Współczynnik ryzyka (HR) dla efektu punktu odcięcia aripiprazolu na czas do nawrotu wynosił 0,6450 (95% CI: 0,4372-0,9514), wskazując, że gdy stężenie aripiprazolu C_tau było ≥95 ng/ml w porównaniu z <95 ng/ml, przewidywane ryzyko nawrotu zmniejszało się o 36%, czyli 1,55-krotnie.

Co istotne, efekt punktu odcięcia 95 ng/ml w BP-I był mniejszy w porównaniu z tym obserwowanym w schizofrenii, gdzie pacjent z przewidywanym minimalnym stężeniem aripiprazolu (C_min) ≥95 ng/ml miał 4,41-krotnie mniejsze prawdopodobieństwo nawrotu niż pacjent z C_min <95 ng/ml. Przyczyny tej różnicy nie są jasne, ale mogą odzwierciedlać różnice w symptomatologii choroby - halucynacje i urojenia są charakterystyczne dla schizofrenii, podczas gdy wahania nastroju są kluczowe w BP-I.

Dlaczego monitorowanie stężenia aripiprazolu może być kluczowe?

Chociaż istnieją solidne dowody na profilaktyczną skuteczność AOM 400 w zapobieganiu epizodom maniakalnym w BP-I, w badaniu, na którym oparto obecny model E-R, wystąpiło niewiele epizodów depresyjnych, a między AOM a placebo nie zaobserwowano różnicy w nawrocie epizodów depresyjnych. Może to wskazywać na minimalny wpływ AOM na depresję dwubiegunową, choć wyniki te mogą wynikać z efektu podłogowego spowodowanego populacją pacjentów z minimalnymi objawami depresyjnymi na początku badania. Jest to zgodne z kryteriami włączenia, które wymagały, aby pacjenci doświadczali epizodu maniakalnego przy włączeniu do badania, co jest istotne, ponieważ nawrót nastroju jest bardziej prawdopodobny w tej samej polarności co poprzedni epizod.

Dane z obecnego modelowania E-R potwierdzają aktualną literaturę na temat terapeutycznego zakresu referencyjnego dla aripiprazolu (100-350 ng/ml) i dostarczają użytecznego wglądu w postępowanie z pacjentami z BP-I, którzy otrzymują AOM i mogą być narażeni na subterapeutyczną ekspozycję na aripiprazol. Charakterystyka produktu leczniczego AOM nie zawiera wymogu monitorowania stężenia leku, a wyniki obecnej analizy nie są z tym sprzeczne. Oznacza to, że brak prostej przewidywalności modelu E-R w zakresie stężenia aripiprazolu w stosunku do efektu oznacza, że monitorowanie nie byłoby ogólnie korzystne.

Monitorowanie stężenia leku w osoczu w indywidualnych przypadkach u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na AOM pozostaje jednak istotne. W takiej sytuacji, jeśli u pacjenta stwierdzono stężenie aripiprazolu w osoczu <95 ng/ml po 2 dawkach AOM – co naraża go na zwiększone ryzyko epizodu nastroju – można zbadać przyczyny tego stanu (np. pominięte/opóźnione dawkowanie, ultraszybki metabolizm CYP2D6). Klinicyści mogą następnie wykorzystać te informacje do podjęcia decyzji o odpowiedniej strategii postępowania (np. interwencje wspierające przestrzeganie zaleceń, suplementacja doustnym aripiprazolem, dodanie inhibitora CYP2D6 [jeśli jest to klinicznie wskazane w celu leczenia określonego objawu]).

Jakie wyzwania wiążą się z przestrzeganiem zaleceń terapeutycznych?

Dane wskazują, że pacjenci z BP-I leczeni AOM prawdopodobnie będą mieli wystarczająco wysokie stężenia aripiprazolu w osoczu, wraz z utrzymaną stabilnością objawową. Opiera się to na wynikach 32-tygodniowego badania otwartego przeprowadzonego u 266 pacjentów z BP-I lub schizofrenią, które wykazało, że większość uczestników otrzymujących AOM 400 lub Ari 2MRTU 960 miała stężenia aripiprazolu w osoczu powyżej 95 ng/ml, w tym przez cały 2-miesięczny okres dawkowania Ari 2MRTU 960. Oddzielna analiza przeprowadzona w subpopulacji pacjentów z BP-I, którzy uczestniczyli w badaniu, wskazała, że pacjenci w obu grupach leczenia pozostawali klinicznie stabilni przez cały okres leczenia.

Wyniki badania podkreślają znaczenie przestrzegania zaleceń terapeutycznych w utrzymaniu stałego poziomu aripiprazolu w osoczu. Klinicyści powinni informować pacjentów o znaczeniu przestrzegania zaleceń terapeutycznych, w tym o tym, jak zmniejszenie stężenia aripiprazolu w osoczu (np. z powodu opóźnionych lub pominiętych iniekcji) może zwiększyć ryzyko nawrotu. W związku z tym klinicyści powinni zbadać wszelkie bariery w przestrzeganiu zaleceń (np. trudności w uczęszczaniu na wizyty, negatywne nastawienie do leczenia, problemy zdrowotne). Może to obejmować dyskusje na temat postrzegania i nastawienia pacjentów do częstotliwości podawania leku, jako sposób na lepsze dostosowanie leczenia w celu poprawy przestrzegania zaleceń.

Według literatury, pacjenci mogą preferować leki w postaci długodziałających iniekcji (LAI), które są podawane rzadziej niż raz w miesiącu (np. z powodu rzadszych iniekcji, poczucia otrzymywania mniejszej ilości leku, zmniejszonego obciążenia związanego z planowaniem/podawaniem). Chociaż te ustalenia są specyficzne dla pacjentów ze schizofrenią, mogą one mieć zastosowanie również do pacjentów z BP-I, ponieważ obie są długotrwałymi chorobami psychicznymi z nakładającymi się wyzwaniami dotyczącymi przestrzegania zaleceń terapeutycznych. W sytuacjach, gdy pacjenci wskazują na preferencję dla LAI z wydłużonym odstępem między dawkami, można rozważyć przejście z AOM na Ari 2MRTU 960, aby zmniejszyć obciążenie lekami i poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Ari 2MRTU 960 jest wskazany w leczeniu podtrzymującym monoterapii dorosłych z BP-I w Stanach Zjednoczonych i niektórych innych krajach, w tym w Kanadzie, i jest podawany w postaci domięśniowej iniekcji do mięśnia pośladkowego raz na 2 miesiące.

Podsumowując, analiza E-R dla AOM u pacjentów z BP-I wykazała ciągłą zależność między ekspozycją na aripiprazol a ryzykiem nawrotu jakiegokolwiek epizodu nastroju, przy czym wyższa ekspozycja wiązała się z niższym ryzykiem nawrotu. Oddzielny model kategoryczny wykorzystujący punkt odcięcia stężenia aripiprazolu w osoczu wynoszący 95 ng/ml, ustalony jako ważny próg skuteczności w schizofrenii, był również istotnym predyktorem czasu do nawrotu epizodu nastroju u pacjentów z BP-I, choć wielkość efektu była mniejsza w porównaniu z obserwowaną w schizofrenii. Wyniki te potwierdzają, że stężenie aripiprazolu w osoczu jest ważnym predyktorem nawrotu u pacjentów z BP-I otrzymujących AOM i podkreślają potrzebę utrzymania terapeutycznych poziomów leku. Chociaż monitorowanie stężenia leku może być uzasadnione w przypadkach nieadekwatnej odpowiedzi, nie jest ono ogólnie potrzebne, ponieważ u większości pacjentów leczonych AOM oczekuje się osiągnięcia wystarczająco wysokich stężeń aripiprazolu. To samo dotyczy Ari 2MRTU 960, przy czym większość pacjentów osiąga terapeutyczne poziomy aripiprazolu w całym 2-miesięcznym okresie dawkowania.

Podsumowanie

Badanie farmakokinetyczno-farmakodynamiczne wykazało istotną zależność między stężeniem aripiprazolu w osoczu a ryzykiem nawrotu epizodów nastroju u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I (BP-I) leczonych długodziałającą formą iniekcyjną leku (AOM 400 mg). Analiza potwierdziła, że wyższa ekspozycja na aripiprazol wiąże się z niższym ryzykiem nawrotu – każdy wzrost stężenia o 1 ng/ml zmniejsza to ryzyko o 0,34%. Szczególnie istotne okazało się osiągnięcie progowego stężenia 95 ng/ml, przy którym ryzyko nawrotu zmniejsza się o 36% w porównaniu z niższymi wartościami. Model kategoryczny wykorzystujący ten punkt odcięcia był istotnym predyktorem czasu do nawrotu, choć wielkość efektu okazała się mniejsza niż obserwowana wcześniej w schizofrenii. Badanie potwierdza aktualny terapeutyczny zakres referencyjny dla aripiprazolu wynoszący 100-350 ng/ml i dostarcza cennych wskazówek dotyczących postępowania z pacjentami z BP-I. Chociaż rutynowe monitorowanie stężenia leku nie jest konieczne, może być uzasadnione w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi klinicznej, szczególnie gdy stężenie spada poniżej 95 ng/ml po dwóch dawkach. Wyniki podkreślają kluczowe znaczenie przestrzegania zaleceń terapeutycznych dla utrzymania stabilnych, terapeutycznych poziomów aripiprazolu i zapobiegania nawrotom. Większość pacjentów leczonych AOM 400 lub formą dwumiesięczną Ari 2MRTU 960 osiąga wystarczająco wysokie stężenia leku przy zachowaniu stabilności klinicznej.