Wpływ aripiprazolu na mitochondria i jelita – nowe odkrycia naukowe

Jak aripiprazol wpływa na mitochondria i jelita?

Nowe światło na działania niepożądane aripiprazolu – toksyczność mitochondrialna jako przyczyna problemów żołądkowo-jelitowych

Aripiprazol, lek przeciwpsychotyczny trzeciej generacji, działa jako częściowy agonista receptora dopaminowego D2. W przeciwieństwie do wcześniejszych leków przeciwpsychotycznych, jego mechanizm działania polega na stabilizacji sygnalizacji dopaminergicznej, co teoretycznie powinno zwiększać skuteczność terapii przy jednoczesnym zmniejszeniu działań niepożądanych. Jednak mimo tego innowacyjnego mechanizmu, aripiprazol nadal wywołuje znaczące efekty uboczne. Najnowsze badania rzucają światło na potencjalną przyczynę tych problemów, wskazując na dotychczas nieznany efekt uboczny: hamowanie mitochondrialnego kompleksu I oddechowego.

Analiza danych z amerykańskiej bazy zgłoszeń działań niepożądanych FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) wykazała, że około 10% pacjentów przyjmujących aripiprazol zgłasza problemy żołądkowo-jelitowe. Co więcej, wśród dziesięciu najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, aż sześć dotyczyło dolnego odcinka przewodu pokarmowego. “Nasze badania wskazują na silny związek między toksycznością mitochondrialną a obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego u pacjentów przyjmujących aripiprazol” – piszą autorzy badania.

Aby zbadać mechanizm tego zjawiska, naukowcy wykorzystali model muszki owocowej (Drosophila melanogaster), który jest doskonałym organizmem do badania toksyczności jelitowej. Muszki owocowe posiadają konserwatywne enzymy cytochromu P450 (CYP450), kluczowe dla metabolizmu leków, a ich układ pokarmowy wykazuje podobieństwa strukturalne i funkcjonalne do ludzkiego. Układ pokarmowy muszki owocowej dzieli się na trzy główne regiony: przedni odcinek jelita (foregut), środkowy odcinek jelita (midgut) i tylny odcinek jelita (hindgut), które odpowiadają odpowiednio przełykowi, jelitu cienkiemu i jelitu grubemu ssaków. Składa się on z trzech głównych typów komórek: enterocytów, komórek macierzystych jelita i komórek enteroendokrynnych. Badacze podawali muszkom dietę wzbogaconą aripiprazolem i obserwowali jego wpływ na funkcjonowanie jelit.

Wyniki badań były jednoznaczne – aripiprazol osiągał w organizmach muszek stężenia porównywalne do tych obserwowanych u ludzi (od 0,10 μM u 14-dniowych muszek do 1,7 μM u 21-dniowych muszek, podczas gdy u ludzi stężenia terapeutyczne wynoszą od 0,33 do 0,46 μM, a umiarkowane do ciężkich działań niepożądanych obserwuje się przy stężeniach od 0,46 do 0,74 μM). Co istotne, długotrwała ekspozycja na aripiprazol prowadziła do zaburzenia funkcji jelit, objawiającego się zmniejszoną liczbą wypróżnień oraz naruszeniem integralności bariery jelitowej, bez wpływu na ilość przyjmowanego pokarmu. Czy podobne mechanizmy mogą występować u pacjentów leczonych tym lekiem?

Jak toksyczność mitochondrialna wpływa na sygnalizację komórkową?

Kluczowym odkryciem badania było wykazanie, że aripiprazol upośledza funkcję mitochondriów w komórkach jelitowych. Badacze zaobserwowali spadek potencjału błony mitochondrialnej (Δψm) oraz obniżenie poziomu ATP w jelitach muszek karmionych aripiprazolem. Co więcej, doszło do znaczącego wzrostu poziomu reaktywnych form tlenu (ROS) w mitochondriach jelitowych. Kompleks I łańcucha oddechowego, hamowany przez aripiprazol, jest głównym miejscem produkcji ROS w mitochondriach, a nadmierne poziomy tych cząsteczek mogą prowadzić do apoptozy – programowanej śmierci komórki.

Badacze wykazali również, że ekspozycja na aripiprazol aktywuje szlak kinazy c-Jun N-terminalnej (JNK) – ewolucyjnie konserwowany szlak odpowiedzi na stres, uruchamiany m.in. przez ROS. W muszce owocowej szlak JNK obejmuje pojedynczy gen JNK, basket (bsk), który po aktywacji prowadzi do transkrypcji genów docelowych zmniejszających stres komórkowy lub wywołujących apoptozę. Aktywacja szlaku JNK powoduje również transkrypcję genu puckered (puc), który negatywnie reguluje ten szlak poprzez defosforylację i inaktywację Bsk, tworząc pętlę sprzężenia zwrotnego regulującą intensywność i czas trwania sygnalizacji JNK. Co istotne, muszki karmione aripiprazolem wykazywały zwiększoną aktywność szlaku JNK w porównaniu do muszek kontrolnych, a ta aktywacja prowadziła do śmierci komórek jelitowych.

Jakie strategie mogą złagodzić toksyczność aripiprazolu?

Jak można przeciwdziałać tym niepożądanym efektom? Badacze zaproponowali kilka strategii. Pierwsza z nich polegała na ekspresji alternatywnej dehydrogenazy NADH (Ndi1) pochodzącej z drożdży. Rośliny i grzyby posiadają alternatywną dehydrogenazę NADH, Ndi1, po stronie macierzy wewnętrznej błony mitochondrialnej. Enzym ten utlenia NADH i redukuje ubichinon, omijając tym samym kompleks I. Ekspresja NDI1 w enterocytach muszek karmionych aripiprazolem zmniejszyła wzrost poziomu ROS i ograniczyła śmierć komórek jelitowych.

Druga strategia polegała na podawaniu antyoksydantów. Muszki karmione dietą zawierającą zarówno aripiprazol, jak i antyoksydant kwas α-liponowy, wykazywały zmniejszoną liczbę komórek pozytywnych dla aktywnej kaspazy Dcp-1 (markera apoptozy) w porównaniu do muszek karmionych samym aripiprazolem. Co więcej, suplementacja antyoksydantami zmniejszała defekty w integralności bariery jelitowej. “Odkryliśmy, że zwiększenie obrony antyoksydacyjnej w jelicie blokowało toksyczność indukowaną aripiprazolem, co sugeruje potencjalną strategię terapeutyczną dla pacjentów doświadczających działań niepożądanych” – podkreślają autorzy.

Trzecia strategia polegała na nadekspresji mitochondrialnej dysmutazy ponadtlenkowej 2 (Sod2) w enterocytach muszek karmionych aripiprazolem. Sod2 katalizuje dismutację anionów ponadtlenkowych do nadtlenku wodoru i tlenu cząsteczkowego – reakcję kluczową dla detoksykacji rodników ponadtlenkowych generowanych jako produkty uboczne oddychania mitochondrialnego. Muszki z nadekspresją Sod2 karmione aripiprazolem wykazywały mniejszą śmierć komórek jelitowych i poprawioną integralność bariery jelitowej w porównaniu do muszek kontrolnych karmionych tą samą dietą.

Co niosą za sobą wyniki badań dla leczenia pacjentów?

Interesującym odkryciem było również to, że mimo znacznej śmierci komórek jelitowych (enterocytów) u muszek karmionych aripiprazolem, nie zaobserwowano zwiększonej proliferacji komórek macierzystych jelita, mierzonej liczbą komórek pozytywnych dla fosfo-histonu H3 (PH3) – markera podziału komórkowego. Jest to nietypowe, ponieważ w normalnych warunkach śmierć enterocytów u muszek owocowych prowadzi do odpowiedzi proliferacyjnej ze strony komórek macierzystych jelita. Mitochondria odgrywają ważną rolę w regulacji proliferacji komórek macierzystych jelita, a nadmiar ROS lub hamowanie kompleksów fosforylacji oksydacyjnej może blokować podział komórek macierzystych jelita i późniejsze różnicowanie enterocytów. Utrata kompensacyjnej proliferacji z powodu wysokiego poziomu ROS, hamowania fosforylacji oksydacyjnej lub śmierci komórek macierzystych jelita może potęgować toksyczność i dalej przyczyniać się do dysfunkcji jelit.

Jakie są implikacje kliniczne tych odkryć? Przede wszystkim sugerują one, że jednoczesne podawanie aripiprazolu i antyoksydantów mogłoby złagodzić toksyczność jelitową leku. Istnieją już pewne dowody na stosowanie antyoksydantów w celu zmniejszenia działań niepożądanych leków, na przykład w przypadku leków chemioterapeutycznych czy paracetamolu. Jednak należy zachować ostrożność – niekontrolowane stosowanie suplementów diety, w tym antyoksydantów, może stanowić potencjalne ryzyko dla pacjentów z powodu możliwości zmniejszenia skuteczności leku lub wywołania dodatkowych działań niepożądanych.

Na przykład, jednoczesne podawanie kwasu synapinowego (antyoksydantu) i aripiprazolu u szczurów prowadzi do znacznie wyższego stężenia aripiprazolu w osoczu niż podawanie samego aripiprazolu z powodu hamowania enzymów CYP450, co może zwiększać ryzyko przedawkowania. Wyniki te sugerują, że wybór i dawka konkretnego antyoksydantu powinny być starannie dobrane przy łączeniu antyoksydantów z lekami farmakologicznymi.

Co ciekawe, chociaż zaobserwowano znaczny wzrost liczby muszek z utratą integralności jelitowej, nie stwierdzono różnicy w długości życia samców muszek karmionych dietą wzbogaconą aripiprazolem, natomiast u samic zaobserwowano skrócenie długości życia. Badacze sugerują, że aktywacja szlaku JNK, który chroni przed starzeniem i wydłuża długość życia, może równoważyć negatywne skutki toksyczności jelitowej u samców.

Należy również zaznaczyć, że obserwowane działania niepożądane ze strony jelitowej mogą również wynikać z działania aripiprazolu na receptory neuroprzekaźników. U ssaków zwiększona sygnalizacja dopaminergiczna wywiera głównie hamujący wpływ na funkcję jelit. Aripiprazol jako częściowy agonista receptorów D2 działa stabilizująco na sygnalizację dopaminergiczną. Pełni antagoniści receptora D2, tacy jak domperidon i metoklopramid, są zarejestrowane do stosowania jako leki przeciwwymiotne i prokinetyczne w górnym odcinku przewodu pokarmowego.

U muszek owocowych receptory dopaminowe są wyrażane w środkowym odcinku jelita, jednak są to głównie receptory Dop1R1, które są najbliższymi ortologami ludzkich receptorów D1. Ekspresji ortologa ludzkiego receptora D2 (Dop2R), do którego aripiprazol wiąże się z wysokim powinowactwem, nie wykryto w badaniach środkowego odcinka jelita dorosłych muszek owocowych. Suplementacja diety dopaminą u muszek zwiększała wydalanie kału i hamowała ekspresję receptorów dopaminowych, co zmniejszało perystaltykę. Efekt ten prawdopodobnie nie jest bezpośredni, ponieważ neuronalna kontrola defekacji u muszek owocowych obejmuje głównie neurony glutaminergiczne. Ponieważ receptor D2R nie występuje w enterocytach muszek, można stwierdzić, że dysfunkcja mitochondriów wywołana przez aripiprazol w jelicie jest odpowiedzialna za śmierć komórek jelitowych i upośledzenie funkcji jelit.

Dla lekarzy prowadzących pacjentów leczonych aripiprazolem, badanie to ma kilka istotnych implikacji. Po pierwsze, wskazuje na potrzebę monitorowania objawów żołądkowo-jelitowych u pacjentów przyjmujących ten lek. Po drugie, sugeruje potencjalną strategię łagodzenia tych objawów poprzez suplementację antyoksydantami, choć konieczne są dalsze badania kliniczne, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo takiego podejścia. Po trzecie, zwraca uwagę na potencjalne interakcje między aripiprazolem a suplementami diety zawierającymi antyoksydanty, które mogą wpływać na stężenie leku w organizmie.

Czy powinniśmy zatem zrewidować nasze podejście do stosowania aripiprazolu? Badanie to nie podważa skuteczności aripiprazolu jako leku przeciwpsychotycznego, ale rzuca nowe światło na mechanizm jego działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Wiedza ta może pomóc w opracowaniu strategii minimalizujących te działania niepożądane, potencjalnie poprawiając tolerancję leku i przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów.

Podsumowując, aripiprazol wywołuje toksyczność jelitową poprzez hamowanie kompleksu I mitochondrialnego, co prowadzi do zwiększenia produkcji ROS, aktywacji szlaku JNK i apoptozy enterocytów. Strategiczne interwencje, takie jak suplementacja antyoksydantami lub aktywacja alternatywnych szlaków metabolicznych, mogą zmniejszyć tę toksyczność i potencjalnie poprawić profil bezpieczeństwa leku w praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Aripiprazol, lek przeciwpsychotyczny trzeciej generacji, wywołuje znaczące działania niepożądane ze strony układu pokarmowego u około 10% pacjentów. Badania wykazały, że lek hamuje mitochondrialny kompleks I oddechowy, co prowadzi do zaburzenia funkcji jelit i naruszenia integralności bariery jelitowej. Mechanizm ten został potwierdzony w badaniach na muszkach owocowych, gdzie zaobserwowano spadek potencjału błony mitochondrialnej, obniżenie poziomu ATP oraz wzrost poziomu reaktywnych form tlenu w mitochondriach jelitowych. Naukowcy zidentyfikowali potencjalne strategie łagodzenia tych efektów, w tym suplementację antyoksydantami oraz ekspresję alternatywnej dehydrogenazy NADH. Odkrycia te mają istotne znaczenie kliniczne, sugerując możliwość jednoczesnego podawania aripiprazolu i antyoksydantów w celu zmniejszenia toksyczności jelitowej, jednak wymaga to dalszych badań klinicznych dla potwierdzenia bezpieczeństwa i skuteczności takiego podejścia.