Aripiprazol vs risperidon: ryzyko MACE u pacjentów z SMI

Czy wybór antipsychotyku wpływa na długoterminowe ryzyko sercowo-naczyniowe?

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi (SMI) – schizofrenią, zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi i innymi psychozami nieorganicznymi – umierają przedwcześnie, a choroby sercowo-naczyniowe są główną przyczyną tej nadumieralności. Ich ryzyko chorób układu krążenia jest o 78% wyższe niż w populacji ogólnej. Antipsychotyki drugiej generacji, choć skuteczne w redukcji objawów SMI, mogą wywoływać niekorzystne efekty kardiometaboliczne: otyłość, hiperglikemię, dyslipidemię – co z kolei zwiększa ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), takich jak zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.

Dotychczasowe badania randomizowane i obserwacyjne sugerują, że najczęściej przepisywane w Wielkiej Brytanii antipsychotyki – aripiprazol, olanzapina, kwetiapina i risperidon – wykazują podobną skuteczność w redukcji objawów SMI, ale aripiprazol charakteryzuje się korzystniejszym profilem kardiometabolicznym w krótkim i średnim okresie obserwacji, zwłaszcza pod względem przyrostu masy ciała. Autorzy niniejszego badania postawili hipotezę, że inicjacja aripiprazolu jako monoterapii może zapobiegać lub opóźniać wystąpienie MACE w dłuższej perspektywie czasowej w porównaniu z pozostałymi trzema lekami.

Przeprowadzenie randomizowanego badania klinicznego (RCT) z MACE jako głównym punktem końcowym byłoby wyzwaniem logistycznym i finansowym ze względu na wymaganą liczebność próby, długość obserwacji i koszty. Dlatego zespół badawczy zdecydował się na emulację takiego badania z wykorzystaniem rzeczywistych danych klinicznych z powiązanych brytyjskich rejestrów elektronicznych. Celem było porównanie długoterminowego ryzyka MACE u pacjentów z SMI inicjujących aripiprazol versus olanzapina, kwetiapina lub risperidon w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.

Jak zaprojektowano to badanie obserwacyjne?

Badanie wykorzystało dane z brytyjskich baz CPRD GOLD i Aurum (pierwotna opieka zdrowotna), połączone z rejestrem hospitalizacji HES oraz rejestrem zgonów ONS. Analizą objęto 20 404 pacjentów w wieku 40–99 lat z rozpoznaniem SMI, bez wywiadu udaru, zawału serca czy demencji, którzy w latach 2005–2014 rozpoczęli monoterapię jednym z czterech badanych antipsychotyków. Pacjenci byli obserwowani przez medianę 5 lat (do końca 2019 r.).

Zastosowano metodę emulacji badania klinicznego typu target trial – podejście z zakresu inferencji przyczynowej, które minimalizuje błędy systematyczne typowe dla badań obserwacyjnych i zapewnia przejrzystość założeń. Zdefiniowano hipotetyczny trial randomizowany, w którym pacjenci kwalifikujący się do jednego z czterech antipsychotyków byliby losowo przydzieleni do inicjacji aripiprazolu, olanzapiny, kwetiapiny lub risperidonu, a następnie obserwowani przez 5 lat pod kątem wystąpienia MACE. Następnie zaprojektowano analizę obserwacyjną odwzorowującą ten scenariusz.

Aby zminimalizować wpływ czynników zakłócających, zastosowano generalised overlap weighting – zaawansowaną metodę ważenia propensity score, która koncentruje analizę na populacji docelowej, dla której istnieje kliniczna równowaga (equipoise) wyboru jednego z czterech antipsychotyków. Metoda ta jest statystycznie efektywna i uwzględnia dane od wszystkich uczestników, jednocześnie zmniejszając wpływ pacjentów o skrajnych prawdopodobieństwach otrzymania danego leku.

Analizowano 33 zmienne zakłócające wyjściowe, w tym: dane demograficzne, wywiad psychiatryczny, choroby współistniejące (cukrzyca, nadciśnienie, dyslipidemia, arytmia), przyjmowane leki (przeciwdepresyjne, hipolipemizujące, przeciwnadciśnieniowe), status palenia, BMI oraz dawkę początkową antipsychotyku. Brakujące dane dotyczące zmiennych zakłócających uzupełniono metodą wielokrotnej imputacji (25 zbiorów danych).

Jakie są wyniki analizy intencji leczenia?

W analizie intention-to-treat (ITT), odzwierciedlającej rzeczywiste warunki praktyki klinicznej, gdzie pacjenci są analizowani zgodnie z pierwotnie przepisanym lekiem niezależnie od przestrzegania zaleceń, 5-letnia częstość występowania MACE wyniosła 5,76% (95% CI: 5,43–6,09%). W ciągu 5 lat obserwacji 1116 pacjentów doświadczyło MACE, 2081 zmarło z przyczyn niesercowo-naczyniowych, a 17 207 zakończyło badanie bez cenzurowania. Mediana czasu do pierwszego zdarzenia MACE wyniosła 27 miesięcy (IQR: 12–45).

Porównując pacjentów inicjujących aripiprazol z osobami rozpoczynającymi leczenie pozostałymi antipsychotykami, nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w 5-letnim ryzyku MACE:

• Aripiprazol vs. olanzapina: różnica ryzyka (RD) = 1,2 zdarzenia na 1000 pacjentów (95% CI: –12,0 do 12,7); RR = 1,03 (95% CI: 0,78–1,32); HR = 1,01 (95% CI: 0,77–1,33)
• Aripiprazol vs. kwetiapina: RD = 0,6 na 1000 (95% CI: –16,7 do 12,3); RR = 1,02 (95% CI: 0,72–1,32); HR = 0,89 (95% CI: 0,67–1,17)
• Aripiprazol vs. risperidon: RD = –7,0 na 1000 (95% CI: –20,1 do 7,2); RR = 0,88 (95% CI: 0,67–1,17); HR = 0,92 (95% CI: 0,68–1,24)

Podobne wyniki uzyskano dla drugorzędowych punktów końcowych: 6-miesięcznego ryzyka MACE oraz 5-letniego ryzyka poszczególnych komponentów MACE (udar, zawał, zgon sercowo-naczyniowy). We wszystkich porównaniach przedziały ufności przekraczały wartość zerową, co wskazuje na brak istotnych różnic.

Przeprowadzono analizę modyfikacji efektu przez wiek, płeć, pochodzenie etniczne, typ rozpoznania SMI i dawkę początkową leku. Stwierdzono istotną statystycznie modyfikację efektu przez wiek (p < 0,001), pochodzenie etniczne (p = 0,014) i dawkę początkową (p = 0,003). W analizie stratyfikowanej u pacjentów poniżej 55. roku życia aripiprazol wiązał się z niższym ryzykiem MACE w porównaniu z risperidonem (RR = 0,60; 95% CI: 0,32–0,91). W innych podgrupach oszacowania punktowe różniły się, ale przedziały ufności były szerokie i zazwyczaj nakładały się.

Co pokazała analiza per-protocol?

W analizie per-protocol, która uwzględnia rzeczywistą kontynuację terapii i cenzuruje obserwację w momencie zmiany leku, dodania innego antipsychotyku lub przerwania leczenia, mediana ważonego czasu obserwacji wyniosła 2,15 roku (od 1,87 roku dla aripiprazolu do 2,68 roku dla kwetiapiny). Do 5 lat 45,3% pacjentów inicjujących aripiprazol przestało przestrzegać pierwotnej strategii terapeutycznej, w porównaniu z 44,1% (olanzapina), 38,3% (kwetiapina) i 42,1% (risperidon).

Szacowane 5-letnie ryzyko MACE u pacjentów kontynuujących aripiprazol wyniosło 37,5 zdarzeń na 1000 pacjentów (95% CI: 21,7–41,7). W porównaniu z pacjentami kontynuującymi risperidon, osoby stosujące aripiprazol miały istotnie niższe ryzyko MACE:

• Aripiprazol vs. risperidon: RD = –27,8 zdarzeń na 1000 (95% CI: –36,5 do –7,6); RR = 0,58 (95% CI: 0,39–0,84); HR = 0,60 (95% CI: 0,39–0,91)
• Aripiprazol vs. olanzapina: RD = –11,4 na 1000 (95% CI: –22,0 do 3,7); RR = 0,77 (95% CI: 0,51–1,10)
• Aripiprazol vs. kwetiapina: RD = –4,6 na 1000 (95% CI: –20,1 do 7,6); RR = 0,90 (95% CI: 0,53–1,24)

Wyniki te były spójne w analizach wrażliwości, w tym z zastosowaniem inverse probability of censoring weighting (IPCW), które kontrolują potencjalne różnice w cenzurowaniu obserwacji między grupami. Przy użyciu IPCW różnica ryzyka dla aripiprazolu vs. risperidonu wyniosła –26,0 zdarzeń na 1000 (95% CI: –35,0 do –6,5).

Jak wypadły analizy wrażliwości?

Autorzy przeprowadzili szereg analiz wrażliwości, aby ocenić stabilność wyników względem różnych założeń metodologicznych. We wszystkich analizach ITT – z zastosowaniem różnych metod ważenia (inverse probability of treatment weighting), modeli (Cox, pooled logistic regression), analizy pełnych przypadków (complete case) oraz bardziej inkluzywnych kryteriów kwalifikacji (zwiększających ważoną średnią liczebność próby o około 20%, do n = 13 283) – oszacowania i przedziały ufności pozostały spójne z analizą pierwotną.

Jedynym wyjątkiem były wyniki modelu pooled logistic regression z inverse probability of treatment weighting, które wskazywały na niższe 5-letnie ryzyko MACE przy inicjacji aripiprazolu w porównaniu z risperidonem w całej populacji – jednak dowody na ten efekt były słabsze, gdy użyto ważonego modelu Coxa.

W analizach wrażliwości per-protocol, niezależnie od metody szacowania wag cenzurowania, we wszystkich przypadkach potwierdzono niższe 5-letnie ryzyko MACE przy kontynuacji aripiprazolu w porównaniu z risperidonem. Przy użyciu inverse probability of censoring weighting (z wagami opartymi na zmiennych wyjściowych i zmiennej czasowej liczby chorób współistniejących) różnica ryzyka wyniosła –26,0 zdarzeń na 1000 (95% CI: –35,0 do –6,5), podczas gdy ryzyko pozostawało podobne w porównaniu z olanzapiną (–9,6; 95% CI: –20,2 do 4,1) i kwetiapina (–2,1; 95% CI: –17,3 do 9,3).

Model inverse probability of treatment weighting z pooled logistic regression sugerował również niższe ryzyko przy kontynuacji aripiprazolu vs. kwetiapina, ale dowody były słabsze w modelu Coxa. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki analiz wrażliwości potwierdziły stabilność głównych wniosków badania.

Jak te wyniki odnoszą się do dotychczasowej wiedzy?

Dotychczasowe badania nad wpływem antipsychotyków na MACE koncentrowały się głównie na osobach starszych (z demencją i bez), populacji ogólnej lub porównaniach stosowanie versus niestosowanie antipsychotyków bądź leków pierwszej versus drugiej generacji. Takie badania mają ograniczoną użyteczność w populacji SMI, gdzie typowym dylematem klinicznym jest który antipsychotyk drugiej generacji wybrać.

Jedno z nielicznych wcześniejszych badań, oparte na danych ubezpieczeniowych (n = 138 523), wykazało, że w ciągu około 1 roku obserwacji pacjenci przyjmujący aripiprazol mieli niższą częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z osobami stosującymi olanzapinę (HR = 1,28), kwetiapinę (HR = 1,50) i risperidon (HR = 1,49). Jednak większość pacjentów w tym badaniu miała ciężką depresję lub inne zaburzenia psychiatryczne (a nie SMI), a 43–75% uczestników wykluczono przez dopasowanie propensity score. Co interesujące, w obecnym badaniu wielkości efektu dla aripiprazolu vs. risperidonu w analizie per-protocol były podobne.

Kompleksowa metaanaliza badań obserwacyjnych wykazała, że stosowanie antipsychotyków drugiej generacji (w porównaniu z ich niestosowaniem) ma ochronny efekt ogólny w zakresie śmiertelności sercowo-naczyniowej. Mimo tego efektu na poziomie klasy, zróżnicowane profile kardiometaboliczne poszczególnych leków sugerują potencjalne różnice w długoterminowym ryzyku sercowo-naczyniowym – co potwierdzają wyniki obecnego badania dla risperidonu.

Randomizowane badania kliniczne i studia obserwacyjne dotyczące najczęściej przepisywanych antipsychotyków w Wielkiej Brytanii wskazują na podobną skuteczność w redukcji objawów SMI, ale aripiprazol charakteryzuje się lepszymi wynikami kardiometabolicznymi w krótkim i średnim okresie, zwłaszcza pod względem przyrostu masy ciała. Obecne badanie rozszerza tę wiedzę na długoterminowe twarde punkty końcowe (MACE), pokazując, że mimo korzystniejszego profilu metabolicznego, inicjacja aripiprazolu nie przekłada się na istotnie niższe ryzyko MACE w analizie ITT – co sugeruje, że dla wielu pacjentów wybór antipsychotyku może odgrywać stosunkowo niewielką rolę w podwyższonym ryzyku sercowo-naczyniowym obserwowanym w SMI.

Co to oznacza dla praktyki psychiatrycznej?

Wyniki tego badania niosą kilka istotnych implikacji klinicznych i badawczych. Po pierwsze, mimo silnych przekonań klinicznych i korzystnych dowodów dotyczących krótko- i średnioterminowych wyników (jak przyrost masy ciała), aripiprazol może nie być lepszy od olanzapiny, kwetiapiny czy risperidonu pod względem długoterminowego ryzyka ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych w analizie intention-to-treat. Może to być uspokajające dla pacjentów i klinicystów stosujących lub przepisujących leki porównawcze i wspiera elastyczność w podejmowaniu zindywidualizowanych decyzji klinicznych.

Jednocześnie żaden z wyników nie sugeruje gorszych efektów przy aripiprazolu – co jest zgodne z nielicznymi innymi badaniami dotyczącymi MACE w tym obszarze oraz szerszymi dowodami na krótko- i średnioterminowe wyniki kardiometaboliczne. Dowody dotyczące pośrednich wyników kardiometabolicznych powinny nadal być uwzględniane w procesie decyzyjnym, biorąc pod uwagę ich negatywny wpływ na jakość życia pacjentów i przestrzeganie zaleceń terapeutycznych.

Po drugie, dla wielu pacjentów wybór antipsychotyku może odgrywać stosunkowo niewielką rolę w podwyższonym ryzyku sercowo-naczyniowym obserwowanym w SMI. Konieczna jest ocena interwencji ukierunkowanych na inne modyfikowalne czynniki, takie jak: aktywność fizyczna, dieta, substancje psychoaktywne, suboptymalna opieka zdrowotna nad zdrowiem fizycznym oraz determinanty społeczne. Wdrożenie takich interwencji będzie wymagało solidnych działań implementacyjnych i będzie wyzwaniem ze względu na kumulację i interakcję czynników ryzyka (w tym z lekami). Zbadanie związku między nasileniem choroby psychicznej a ryzykiem sercowo-naczyniowym jest również ważnym obszarem przyszłych badań.

Po trzecie, analiza per-protocol wykazała, że pacjenci kontynuujący aripiprazol mieli niższe 5-letnie ryzyko MACE niż osoby kontynuujące risperidon. Nie jest zaskakujące, że wyniki analiz ITT i per-protocol różnią się – odpowiadają one na powiązane, ale odrębne pytania. Analizy ITT szacują efekt inicjacji i nie uwzględniają czynników po inicjacji, odzwierciedlając rzeczywiste poziomy przestrzegania zaleceń i obserwacji. Z kolei analizy per-protocol cenzurują pacjentów w momencie zmiany/przerwania leczenia, co zmniejszyło medianę czasu obserwacji (z 5 do nieco ponad 2 lat) i liczbę zdarzeń MACE (z 1116 do 616), zwiększając jednocześnie ryzyko błędu selekcji – ale wyniki pozostały stabilne względem potencjalnych różnicowych wzorców cenzurowania.

Biorąc pod uwagę ciężkość i obciążenie, jakie MACE nakładają na pacjentów i służbę zdrowia – jeśli wynik per-protocol jest prawdziwy, aripiprazol może być bardziej rozsądnym wyborem niż risperidon. Aby ocenić, czy bardziej ostrożne długoterminowe przepisywanie risperidonu jest uzasadnione, konieczne są dalsze badania w celu replikacji tego odkrycia i wyjaśnienia mechanizmów leżących u jego podstaw (np. wydłużenie QTc). Przyszłe badania powinny również zbadać wpływ zmienności dawki i czasu trwania leczenia, a także określić czasowość ryzyka po przerwaniu leczenia – szczególnie że olanzapina i kwetiapina są zazwyczaj uważane za niosące większe ryzyko sercowo-naczyniowe niż risperidon.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Jak wszystkie badania obserwacyjne, niniejsze może być obarczone niezmierzonymi i resztkowymi czynnikami zakłócającymi – jednak autorzy uwzględnili szeroki zakres zmiennych zakłócających, w tym dawkę początkową, i wykorzystali skierowany graf acykliczny (DAG) do przedstawienia założeń. Nie dysponowano danymi o faktycznym wydawaniu leków z aptek ani przestrzeganiu zaleceń, dlatego oparto się na zapisach recept do zdefiniowania strategii leczenia – co może nie odzwierciedlać rzeczywistego przyjmowania leków.

Skupienie się na ciężkich zdarzeniach wymagających hospitalizacji lub zakończonych zgonem oznacza, że nie uwzględniono zdarzeń MACE zarządzanych wyłącznie w środowisku ambulatoryjnym – jednak takie podejście zmniejszyło ryzyko błędu rozpoznawania i selekcji, unikając selektywnego wykrywania zdarzeń u pacjentów częściej korzystających z opieki zdrowotnej oraz potencjalnej błędnej klasyfikacji zdarzeń przewlekłych jako incydentnych.

Niska częstość zdarzeń uniemożliwiła analizę per-protocol drugorzędowych punktów końcowych. Skupienie na pacjentach w równowadze klinicznej wyklucza wnioskowanie o pacjentach, dla których nie istniała równowaga – u nich ryzyka mogą się różnić. Wreszcie, wyniki mogą nie uogólniać się na ustawienia, gdzie świadczenie usług zdrowotnych różni się lub istnieją różnice w badaniach przesiewowych ryzyka sercowo-naczyniowego u osób z SMI. Badanie skupiło się na bezpieczeństwie antipsychotyków – skuteczność jest drugim kluczowym obszarem, w którym istniejące dowody sugerują podobieństwo badanych leków, co czyni dane o bezpieczeństwie kluczowymi dla podejmowania decyzji.

Jakie wnioski płyną z tego badania dla psychiatrów?

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi, dla których wybór antipsychotyku drugiej generacji był klinicznie równoważny, osoby inicjujące aripiprazol w rzeczywistych warunkach miały podobne 5-letnie ryzyko głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych jak osoby rozpoczynające leczenie olanzapiną, kwetiapina lub risperidonem. Oznacza to, że dla wielu pacjentów wybór antipsychotyku może nie mieć istotnego wpływu na ryzyko najcięższych, długoterminowych zdarzeń sercowo-naczyniowych – co wspiera elastyczność i indywidualizację decyzji klinicznych.

Jednak pacjenci kontynuujący aripiprazol mieli niższe ryzyko MACE w porównaniu z osobami stosującymi risperidon – odkrycie wymagające replikacji i wyjaśnienia mechanizmów. Jeśli zostanie potwierdzone, może sugerować, że aripiprazol stanowi bezpieczniejszy wybór długoterminowy niż risperidon pod względem sercowo-naczyniowym. Dla pacjentów młodszych (poniżej 55 lat) korzyść z wyboru aripiprazolu może być większa.

Wyniki te podkreślają również, że dla znacznej części pacjentów z SMI kluczowe znaczenie mogą mieć interwencje ukierunkowane na inne modyfikowalne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego – takie jak aktywność fizyczna, dieta, palenie tytoniu, optymalizacja opieki nad zdrowiem fizycznym i adresowanie determinant społecznych zdrowia. Wybór antapsychotyku pozostaje ważny, ale stanowi tylko jeden element kompleksowej strategii redukcji ryzyka kardiologicznego w tej podatnej populacji.