Farmakogenetyka w leczeniu zaburzeń tikowych – najnowsze badania

Czy farmakogenetyka zmienia leczenie zaburzeń tikowych?

Badanie kohortowe przeprowadzone przez badaczy z Wuhan Children’s Hospital, Huazhong University of Science and Technology, dostarczyło istotnych danych na temat wpływu polimorfizmów genetycznych CYP2D6 i ABCB1 na farmakokinetykę i skuteczność kliniczną aripiprazolu (ARI) w leczeniu zaburzeń tikowych (TD) u dzieci.

Zaburzenia tikowe (TD) należą do grupy zaburzeń neurorozwojowych charakteryzujących się występowaniem tików ruchowych i/lub wokalnych. Klinicznie TD klasyfikuje się jako tiki przejściowe (PTD), przewlekłe zaburzenia tikowe (CTD) i zespół Tourette’a (TS). Zaburzenia te częściej dotykają chłopców niż dziewczynki, ze zgłaszanym stosunkiem płci męskiej do żeńskiej wynoszącym 1-17:1. Patogeneza TD pozostaje słabo poznana, prawdopodobnie jest to zaburzenie wieloczynnikowe obejmujące czynniki dziedziczne, środowiskowe, interakcje gen-środowisko oraz dysfunkcje immunologiczne. Aripiprazol (ARI) jest zalecany jako lek pierwszego wyboru w farmakologicznym leczeniu TD w wytycznych klinicznych.

ARI został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia TD w 2016 roku. W przeciwieństwie do innych atypowych leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji, ARI działa jako częściowy agonista receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 1A (5-HT1A), a także jako częściowy antagonista receptorów 5-HT2A. Najczęstsze działania niepożądane obejmują przyrost masy ciała, efekty pozapiramidowe, senność i hiperprolaktynemię. W Chinach ARI pozostaje lekiem stosowanym poza wskazaniami rejestracyjnymi w leczeniu TD.

Jak polimorfizmy wpływają na farmakokinetykę ARI?

Badaniem objęto 84 dzieci z TD (64 chłopców i 20 dziewcząt; stosunek płci męskiej do żeńskiej 3,2:1) w wieku 0-18 lat, leczonych w Klinice Neurologii Dziecięcej w Wuhan w okresie od stycznia 2021 do lipca 2022 roku. Pacjenci otrzymywali ARI w monoterapii lub jako terapię dodatkową, początkowo w dawce 1,25-5 mg/dobę w pierwszym tygodniu, następnie stopniowo zwiększanej do dawki docelowej 2,5-20 mg/dobę. Z tej grupy 56 pacjentów (42 chłopców i 14 dziewcząt) włączono do badania farmakodynamicznego.

ARI jest intensywnie metabolizowany w wątrobie przez izoenzymy cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i 2D6 (CYP2D6) poprzez trzy szlaki: dehydrogenację, alkilację i N-alkilację. Dehydroaripiprazol (DARI), główny aktywny metabolit ARI, stanowi około 40% stężenia w osoczu związku macierzystego w stanie stacjonarnym. Okres półtrwania (T_1/2) dla ARI i DARI wynosi odpowiednio 75 i 94 godziny.

CYP2D6 jest wysoce polimorficznym genem kodującym enzym o zmiennej aktywności funkcjonalnej. Allele CYP2D6 są kategoryzowane jako warianty o braku, zmniejszonej, normalnej lub zwiększonej funkcji. Polimorfizmy genetyczne CYP2D6 wpływają na farmakokinetykę ARI u zdrowych osób. Zmniejszona aktywność CYP2D6 koreluje z niższym klirensem aripiprazolu (CL), zmniejszonym C_max i AUC_0-t DARI oraz zmniejszonymi stosunkami DARI/ARI, a także ze zwiększonym AUC_0-t, C_max i T_1/2 ARI.

Badacze analizowali wpływ 27 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) – 25 w genie CYP2D6 i 2 w genie ABCB1 – na parametry farmakokinetyczne ARI i DARI. Badano między innymi stosunek metaboliczny (MR) dla AUC0-t, Cmin i Cmax, objętość dystrybucji (V) oraz klirens (CL) ARI i DARI. Na podstawie genotypów CYP2D6 pacjentów sklasyfikowano jako ultra-rapid metabolizers (UMs, 17,86%), normal metabolizers (NMs, 40,48%), intermediate metabolizers (IMs, 41,67%). W badanej grupie nie zidentyfikowano poor metabolizers (PMs).

Wyniki badania wykazały, że polimorfizmy CYP2D6 (w szczególności rs1135840, rs5030865, rs1058164, rs1135822, rs28371702, rs1065852 i rs1080989) istotnie wpływały na wartości MR dla AUC0-t, Cmin i Cmax. Polimorfizmy rs1135840, rs5030865 i rs1080989 istotnie wpływały na klirens ARI, podczas gdy rs16947, rs29001518 i rs1080985 były związane z klirensem DARI. Zaobserwowano znaczące różnice w parametrach farmakokinetycznych między różnymi fenotypami metabolicznymi CYP2D6. UMs wykazywali znacząco wyższe wartości MR oraz klirens ARI w porównaniu z NMs i IMs, co sugeruje, że pacjenci z fenotypem UMs mogą wymagać wyższych dawek ARI do osiągnięcia efektu terapeutycznego.

W zakresie polimorfizmów ABCB1, tylko wariant C3435T (rs1045642) wykazał wpływ na objętość dystrybucji DARI, nie wpływając na inne parametry farmakokinetyczne ARI. Jest to istotna różnica w porównaniu z wcześniejszymi badaniami na populacjach dorosłych, gdzie obserwowano większy wpływ polimorfizmów ABCB1 na farmakokinetykę ARI. Większy wpływ ABCB1 C3435T (rs1045642) na objętość dystrybucji metabolitu DARI niż leku macierzystego może wynikać z wyższego powinowactwa metabolitu DARI do P-gp. Ograniczony wpływ polimorfizmów genu ABCB1 na metabolizm ARI w populacji pediatrycznej może być związany z niedojrzałym rozwojem bariery krew-mózg u dzieci, co osłabia wpływ wariantów genetycznych ABCB1 na dystrybucję ARI.

Czy badania wspierają indywidualizację terapii u dzieci?

W badaniu farmakodynamicznym oceniano skuteczność kliniczną ARI przy użyciu skali Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Stwierdzono, że polimorfizmy CYP2D6 rs1065852 i rs1080989 były istotnie związane z odpowiedzią kliniczną. Dla rs1065852, wskaźniki odpowiedzi dla genotypów CC/CT/TT wynosiły odpowiednio 23%, 91% i 71%, a dla rs1080989 (genotypy CC/CT/TT) odpowiednio 25%, 88% i 67%. Zaobserwowano również znaczące różnice w odpowiedzi klinicznej między różnymi fenotypami metabolicznymi CYP2D6, przy czym UMs wykazywali znacząco niższe wskaźniki odpowiedzi w porównaniu z NMs i IMs, co jest spójne z wynikami farmakokinetycznymi.

Spośród 56 pacjentów włączonych do badania farmakodynamicznego, 35 zdiagnozowano z zespołem Tourette’a (TS), prezentującym zarówno tiki wokalne, jak i ruchowe, podczas gdy 21 pacjentów miało przewlekłe zaburzenia tikowe (CTD), wykazujące tiki foniczne lub ruchowe. Najczęstszą współistniejącą chorobą było zaburzenie nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). Całkowity wynik YGTSS w 8. tygodniu wykazał znaczną redukcję w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Wśród działań niepożądanych zgłaszanych podczas badania były senność (7 przypadków), ból brzucha (3), nudności (2) i przyrost masy ciała (1).

Wyniki badania wskazują, że oznaczanie genotypu CYP2D6 może być wartościowym narzędziem w optymalizacji leczenia ARI u dzieci z TD, szczególnie u pacjentów wykazujących niewystarczającą odpowiedź terapeutyczną. Badacze sugerują, że testowanie CYP2D6 powinno być rozważane zwłaszcza u pacjentów pediatrycznych z TD, którzy mają wysokie stężenie leku w surowicy, ale nieoptymalne efekty leczenia oraz ciężki stan kliniczny.

Ograniczenia badania obejmują stosunkowo niewielką liczebność próby, subiektywność oceny w skali YGTSS oraz trudności z porównaniem wyników z wcześniejszymi badaniami ze względu na brak podobnych badań farmakogenetycznych w populacji pediatrycznej z TD. Pomimo tych ograniczeń, badanie to stanowi pierwszy systematyczny przegląd zależności między SNP CYP2D6 i ABCB1, parametrami farmakokinetycznymi oraz odpowiedzią kliniczną na ARI u dzieci z TD. Badacze zalecają, aby genotypowanie CYP2D6 było zintegrowane z czynnikami klinicznymi, takimi jak płeć, funkcje wątroby i nerek oraz jednocześnie stosowane leki podczas klinicznego monitorowania terapeutycznego i leczenia.

Podsumowanie

Badanie kohortowe przeprowadzone w Wuhan Children’s Hospital objęło 84 dzieci z zaburzeniami tikowymi, analizując wpływ polimorfizmów genetycznych CYP2D6 i ABCB1 na skuteczność leczenia aripiprazolem. Wykazano, że polimorfizmy CYP2D6 znacząco wpływają na farmakokinetykę leku i jego skuteczność kliniczną. Pacjenci sklasyfikowani jako ultra-rapid metabolizers wykazywali wyższe wartości klirensu aripiprazolu i niższe wskaźniki odpowiedzi na leczenie, co sugeruje potrzebę stosowania u nich wyższych dawek leku. Polimorfizm ABCB1 C3435T wpływał jedynie na objętość dystrybucji dehydroaripiprazolu. Badanie wykazało, że genotypowanie CYP2D6 może być wartościowym narzędziem w optymalizacji leczenia, szczególnie u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią terapeutyczną.