Wpływ leczenia przeciwpsychotycznego na funkcje poznawcze w CHR

Czy badania nad CHR opierają się na rzetelnej metodologii?

Badanie obserwacyjne przeprowadzone w ramach projektu Shanghai At Risk for Psychosis (SHARP) porównało wpływ różnych strategii leczenia na funkcje neurokognitywne u osób z klinicznie wysokim ryzykiem psychozy (CHR). Naukowcy analizowali dane od 127 uczestników podzielonych na trzy grupy: leczonych aripiprazolem (n=45), olanzapiną (n=39) oraz nieleczonych antypychotykami (n=43).

Badana populacja obejmowała osoby spełniające kryteria zespołu prodromalnego, w wieku poniżej 45 lat, bez wcześniejszego stosowania leków psychotropowych przy włączeniu do badania. Wykluczono osoby z ciężkimi chorobami somatycznymi, niepełnosprawnością intelektualną lub historią uzależnień. Pacjenci byli oceniani przy pomocy wywiadów SIPS (Structured Interview For Prodromal Syndromes) oraz testów neurokognitywnych MCCB (MATRICS Consensus Cognitive Battery) na początku badania, po 8 tygodniach oraz po roku.

Czy leczenie wpływa na zmiany funkcji poznawczych?

Wyjściowo, grupa nieleczona antypychotykami (AP-) wykazywała lepsze funkcjonowanie poznawcze w zakresie szybkości przetwarzania (SoP) i uwagi (CPT-IP) w porównaniu do grup leczonych. Grupa leczona olanzapiną prezentowała najcięższą symptomatologię i najniższy poziom funkcjonowania, wraz z gorszymi wynikami w nauce werbalnej (HVLT-R) i rozumowaniu/rozwiązywaniu problemów (NAB) w porównaniu do grupy AP-. Należy podkreślić, że różnice początkowe między grupami nie wynikały z randomizacji, lecz z naturalnej praktyki klinicznej, gdzie pacjenci z cięższymi objawami częściej otrzymują leczenie farmakologiczne.

W trakcie obserwacji wszystkie grupy wykazały poprawę w zakresie objawów klinicznych i funkcjonowania. Analiza ANOVA wykazała, że grupa leczona aripiprazolem doświadczyła istotnych zmian w objawach pozytywnych, dezorganizacji, objawach ogólnych, całkowitym wyniku SOPS oraz punktacji GAF zarówno po 8 tygodniach, jak i po roku, przy czym objawy negatywne wykazały istotną poprawę tylko po roku. W grupie leczonej olanzapiną, wyniki dla objawów pozytywnych, negatywnych, ogólnych i całkowitego SOPS były znacząco niższe po roku w porównaniu do wartości wyjściowych, a wyniki GAF istotnie wyższe. Grupa AP- wykazała wyższe wyniki GAF niż wyjściowo w obu punktach czasowych.

Modele mieszane (LMM) wykazały jednak, że grupa AP- osiągała najlepsze wyniki kliniczne i funkcjonalne. Wykazano istotne efekty główne czasu na wyniki składowe SOPS, całkowity SOPS i GAF. Olanzapina wiązała się z gorszymi objawami dezorganizacji i ogólnymi objawami oraz niższym GAF w porównaniu do grupy AP-. Zaobserwowano również istotne interakcje między grupami AP- i olanzapiny dla objawów pozytywnych, objawów dezorganizacji i całkowitego SOPS.

W ocenie funkcji neurokognitywnych zastosowano dwa podejścia statystyczne. Analiza ANCOVA, uwzględniająca wyniki wyjściowe i czas leczenia, wykazała, że grupa AP- osiągnęła największą poprawę w zakresie rozumowania, rozwiązywania problemów i poznania społecznego. Miała również istotnie większe korzyści niż grupa leczona aripiprazolem w szybkości przetwarzania, nauce werbalnej i wzrokowej po 8 tygodniach, oraz niż grupa leczona olanzapiną w szybkości przetwarzania i uwagi. Grupa aripiprazolu wykazała większą poprawę niż grupa olanzapiny w zakresie uwagi po 8 tygodniach.

Modele LMM, które uwzględniały longitudinalną trajektorię efektów i złożoność powtarzanych pomiarów, potwierdziły, że grupa AP- osiągała lepsze wyniki niż grupa olanzapiny w zakresie szybkości przetwarzania, uwagi/czujności, nauki werbalnej, nauki wzrokowej i rozumowania/rozwiązywania problemów. Co istotne, aripiprazol prowadził do większej poprawy nauki wzrokowej niż olanzapina. Stwierdzono również istotne efekty główne czasu dla szybkości przetwarzania, uwagi/czujności i poznania społecznego od wartości wyjściowych do 1 roku, oraz dla rozumowania od wartości wyjściowych do 8 tygodni.

Wskaźnik konwersji do pełnoobjawowej psychozy wyniósł około 15% w grupach leczonych antypychotykami (15,38% dla olanzapiny i 11,11% dla aripiprazolu) w porównaniu do 4,7% w grupie nieleczonej. Korelacja Spearmana wykazała, że spadki GAF były negatywnie związane z konwersją po 8 tygodniach i po roku dla wszystkich badanych. W grupie olanzapiny spadek GAF również negatywnie korelował z konwersją w obu punktach czasowych.

Analizy korelacji wykazały złożone związki między zmianami w funkcjach poznawczych a zmianami w objawach klinicznych, różniące się między grupami. W całej próbie nauka wzrokowa korelowała z objawami dezorganizacji po 8 tygodniach, a po roku obserwowano korelacje między poznaniem społecznym a objawami pozytywnymi, pamięcią roboczą a objawami negatywnymi i dezorganizacją, oraz uwagą a objawami ogólnymi. Wynik GAF był związany z pamięcią roboczą po roku. W grupie AP-, rozumowanie/rozwiązywanie problemów korelowało z objawami dezorganizacji po 8 tygodniach, a po roku pamięć robocza korelowała z objawami negatywnymi, dezorganizacji i ogólnymi.

Jakie mechanizmy i ograniczenia wpływają na interpretację wyników?

Autorzy badania sugerują, że różnice w efektach kognitywnych między aripiprazolem a olanzapiną mogą wynikać z ich odmiennych profili farmakodynamicznych. Aripiprazol działa jako częściowy agonista receptorów D2 o właściwościach stabilizujących układ dopaminergiczny, wykazując właściwości antagonistyczne w regionach hiperdopaminergicznych mózgu (np. prążkowie) i agonistyczne w obszarach hipodopaminergicznych (np. kora przedczołowa). Badania PET pokazują, że aripiprazol ma wysokie zajęcie receptorów D2 w prążkowiu, ale niższe zajęcie receptorów 5-HT1A/5-HT2A. Olanzapina natomiast jest głównie antagonistą receptorów 5-HT2A/D2 z istotnym powinowactwem do receptorów H1 i M3, co może prowadzić do różnych wyników poznawczych.

Badacze zaproponowali potencjalny mechanizm psychobiologiczny wyjaśniający różnice w efektach poznawczych między aripiprazolem a olanzapiną w populacji CHR. Negatywny wpływ olanzapiny na receptory H1 i M3, które mogą upośledzać funkcje poznawcze, może również przyczyniać się do obserwowanych różnic. Autorzy przyznają, że proponowany mechanizm jest spekulatywny, ale ma na celu poszerzenie dyskusji na temat neurobiologicznych i psychofarmakologicznych mechanizmów leżących u podstaw neurokognicji w populacjach CHR.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym nielosowy przydział do grup, wysoką utratę uczestników w trakcie obserwacji oraz brak dopasowania grup pod względem nasilenia objawów. Ponadto, stosowanie leków przeciwdepresyjnych, choć krótkotrwałe, mogło wpłynąć na wyniki, ale wielkość próby uniemożliwiała szczegółową analizę. Ograniczenia metodologiczne wykluczyły również dodatkową walidację sekwencji poznawczych i klinicznych, co uniemożliwiło określenie kierunkowości między zmianami neurokognitywnymi a objawowymi.

Pomimo tych ograniczeń, wyniki wskazują, że stosowanie antypychotyków u osób z CHR powinno być rozważane ostrożnie, gdyż mogą one nie poprawiać, a nawet pogarszać funkcje poznawcze w tej populacji. Wnioski z badania sugerują, że u osób z CHR obserwuje się poprawę objawów, funkcji poznawczych i ogólnego funkcjonowania niezależnie od statusu leczenia, jednak najwyraźniejsze korzyści występują u osób nieleczonych antypychotykami. W porównaniu z olanzapiną, aripiprazol może przynosić specyficzne korzyści w zakresie nauki wzrokowej. Wyniki te wspierają aktualne wytyczne, takie jak NICE, które nie zalecają antypychotyków jako terapii pierwszego wyboru w prewencji psychozy u osób z CHR.

Podsumowanie

Badanie obserwacyjne SHARP przeprowadzone na 127 uczestnikach z klinicznie wysokim ryzykiem psychozy (CHR) porównało skuteczność leczenia aripiprazolem, olanzapiną oraz brak terapii przeciwpsychotycznej. Grupa nieleczona antypychotykami wykazała najlepsze wyniki w zakresie funkcjonowania poznawczego i klinicznego. Stosowanie olanzapiny wiązało się z gorszymi objawami dezorganizacji i niższym poziomem funkcjonowania ogólnego. Aripiprazol prowadził do większej poprawy w zakresie nauki wzrokowej w porównaniu do olanzapiny. Wskaźnik konwersji do psychozy był wyższy w grupach leczonych antypychotykami (11-15%) niż w grupie nieleczonej (4,7%). Różnice w efektach kognitywnych między lekami mogą wynikać z ich odmiennych profili farmakodynamicznych. Pomimo ograniczeń metodologicznych, wyniki badania wspierają aktualne wytyczne NICE, które nie rekomendują antypychotyków jako terapii pierwszego wyboru w prewencji psychozy u osób z CHR.